更辰片药品标准草案及起草说明

中药注册分类8申报资料15药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料(更辰片)课题名称更辰片研究单位xxxx制药有限公司试验负责人xxxx试验参加人xxxxxxxxxxxxxxxx试验时间20xx.2.23至20xx.3.16原始资料保有地xxxx制药有限公司申报单位xxxx制药有限公司联系人xxxx联系方式Tel:Fax:药品标准草案及起草说明一、药品标准草案国家食品药品监督管理局标准更辰片GengchenPian【处方】人参浸膏20g淫羊藿浸膏20g肉苁蓉浸膏20g谷维素10g鹿茸5g维生素B15g维生素E20g麝香0.5g制成1000片【制法】以上八味药，鹿茸粉碎成细粉，与麝香配研，过筛，备用；维生素E用倍他环糊精包结后备用；将上述鹿茸、麝香混合粉、维生素E倍他环糊精包合物与人参浸膏等五味药混合，制粒，干燥，压片，包衣，即得。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣显浅灰棕褐色；味微苦。【鉴别】(1)取本品适量（约相当于维生素E30mg），加无水乙醇10ml使溶解，滤过，滤液加硝酸2ml，摇匀，在75℃加热15分钟，溶液显橙红色。（2）取本品适量，研碎，取2.5g，加水40ml，振摇使溶解，滤过，滤液用正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参对照药材1g，加甲醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，水液用正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取人参皂苷Rb1、Re和Rg1对照品，加甲醇制成每1ml分别含1mg、1mg和2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典20xx版一部附录VIB）试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水（15：40：22：10）10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，分别在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。国家食品药品监督管理局发布xx省药品检验所审核国家食品药品监督管理局药品审评中心审评xxxx制药有限公司提出本标准自年月日起试行试行期2年【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典20xx年版一部附录ID)。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于20xx。对照品溶液的制备精密称取在105℃干燥至恒重的淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含100μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每片含淫羊藿以淫羊藿苷（C33H40O15）计，不得少于0.35mg。【功能与主治】益气温阳补肾。用于肾阳虚症及肾阳虚引起的更年期综合症，症见腰膝酸软，心悸失眠，忧郁健忘，夜尿频多等。【用法与用量】口服，一次1～2片，一日2次。【注意】孕妇禁用。【规格】基片每片重0.2g【贮藏】密封。【有效期】暂定2年。附：人参、肉苁蓉、淫羊藿浸膏的制备1、人参浸膏的制备取生晒参（或红参）加5倍量70%乙醇，加热回流提取4小时，滤过，回收乙醇，浓缩至适量备用，药渣用4倍量水煎煮二次（3小时，2小时），分次滤过，合并滤液，加入上述浓缩液，继续浓缩至水分不大于20%的浸膏。2、肉苁蓉浸膏的制备取肉苁蓉粉碎，加水煎煮三次，每次2小时，分次滤过，合并滤液，浓缩至水分不大于20%的浸膏。3、淫羊藿浸膏的制备取淫羊藿，加水煎煮二次，每次2小时，分次滤过，合并滤液，浓缩至水分为20%的浸膏。二、起草说明（一）原辅材料的质量标准人参本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。淫羊藿本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。肉苁蓉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。麝香本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。鹿茸本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。维生素B1本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。维生素E本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。谷维素本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。辅料淀粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。胃溶型薄膜包衣粉应符合xx省药用辅料标准（Q/WS-002-20xx）的有关规定。包装材料药用聚氯乙烯（PVC）硬片应符合GB5663-药品包装用铝箔应符合GB12255-（二）成品的质量标准起草说明更辰胶囊收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准部分外科妇科分册），更辰片是根据更辰胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实施更辰片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx0223）用于质量标准研究，现将质量标准起草说明报告如下：【名称】更辰片【处方】除辅料外，与原剂型标准一致。【制法】除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性状】以三批中试产品的实际性状描述。【鉴别】(1)为维生素E的理化鉴别，三批中试产品均呈正反应。与原剂型标准一致。（2）为本品中人参的薄层鉴别，经与人参对照药材；缺人参阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。见照片。本鉴别项与原剂型标准一致。人参对照药材中国药品生物制品检定所0917-人参皂苷Rb1中国药品生物制品检定所704-人参皂苷Re中国药品生物制品检定所754-人参皂苷Rg1中国药品生物制品检定所0703-1、2、3．样品４.人参对照药材５.人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品６.缺人参阴性样品（3）原剂型中有淫羊藿苷的薄层鉴别，因含量测定项下测定的就是淫羊藿苷，故撤消该薄层鉴别项。【检查】依照《中国药典》20xx年版一部附录(ⅠD)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。此项与药典要求一致。重金属取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml使恰湿润，用低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。依《中国药典》20xx年版一部(附录ⅨE第二法)检查，三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依《中国药典》20xx年版一部(附录ⅨF第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。表一：重金属及砷盐检查结果表批号重金属ppm砷盐ppmxx030801xx030911xx031010表二：三批中试样品重量差异表名称项目质量标准xx0308xx0309xx0310重量差异应符合规定0.2071g0.2010g0.2011g0.2086g0.2113g0.2077g0.2124g0.2083g0.2053g0.2011g0.2096g0.2063g0.2018g0.2115g0.2009g0.2029g0.2096g0.2103g0.1995g0.2118g0.2123g0.2007g0.2002g0.2040g0.2019g0.2103g0.2026g0.2140g0.2103g0.2026g0.2043g0.2018g0.2017g0.2037g0.2032g0.2076g0.2067g0.2129g0.2008g0.2039g0.2002g0.2106g0.2030g0.2072g0.1993g0.2047g0.2006g0.2058g0.2036g0.2021g0.2009g0.2089g0.2035g0.2083g0.2113g0.2096g0.2006g0.2025g0.2063g0.2035g平均：0.2064g上限：0.2219g下限：0.1909g平均：0.2053g上限：0.2207g下限：0.1899g平均：0.2046g上限：0.2199g下限：0.1893g表三：三批中试样品崩解时限表批号项目质量标准xx0308xx0309xx0310崩解时限应在1小时内全部崩解35分钟38分钟35分钟【微生物检查】依《中国药典》20xx年版一部附录（ⅩⅢC）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。此项是根据《中国药典》20xx年版一部与历版药典的不同而增加的。【含量测定】采用高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。原剂型标准收载了本品淫羊藿中淫羊藿苷的含量测定方法，经验证，原方法样品制备合理，且峰形对称，分离度好，阴性无干扰，故采用原标准收载的方法作为含量测定方法。（见附后谱图）淫羊藿苷对照品中国药品生物制品检定所737-样品自制批号：xx0223仪器与试剂高效液相色谱仪xxxxxxxx型高压恒流泵xxxx紫外可见波长检测器xx色谱数据工作站色谱柱xxkromasilC185um4.6×250mm柱号13156020898色谱乙腈天津四友甲醇天津化学试剂三厂标准曲线取淫羊藿苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含304μg的溶液,以304μg/ml的对照品溶液为母液，分别配制成152μg/ml、121.6μg/ml、76μg/ml、38μg/ml的对照品溶液。分别精密吸取上述各对照品溶液10μl,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为Y(峰面积)=19.6895X(浓度)+54.5582r=0.9997线性范围为38～304μg/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。表四：标准曲线测定数据编号浓度(μg/ml)峰面积(mv.sec)12345304152121.676386006.5153095.5352500.521528.18759.29供试品溶液制备方法的选择：1.取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。2.取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。经试验方法①与方法②比较，结果基本相同，且方法②简单，故采用此方法制备供试品。精密度同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为1.15%,小于3.0%。表五：精密度