替加环素文献汇报.

替加环素PK/PD特点及临床应用汇报人：培训专业：指导老师：目录四环素概述1替加环素PK/PD特点2替加环素临床研究32小结4目录四环素概述1替加环素PK/PD特点2替加环素临床研究33小结4四环素概述--14一、发现史：1948年自金色链丝菌（Streptomycesauraofaciens）的培养液中分离得到金霉素—第一个天然四环素类抗生素。1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素。随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素。四环素概述--25二、基本结构四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素。为四并苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构。2CH3NRR3HOHCONH2OOHOHOOHR2R1DCBA四环素概述--36二、基本结构6位去氧5位加氧6位去氧，去甲基7位加N(CH3)2多西环素四环素概述--37二、基本结构9位加甘氨酰基替加环素四环素概述--48代表药四环素多西环素米诺环素替加环素分代一代二代二代三代抗菌谱抗菌谱广，G+，G-，支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋体与四环素相似，对四环素耐药的金葡菌有效。与四环素相似，对四环素耐药菌株也有效，G+G-。超广谱，对绝大多数G+、G-和厌氧菌有效。且对耐四环素、糖肽类、氟喹诺酮类的G+有效。抗菌活性不及β-内酰胺类、氨基糖苷类四环素2-8倍四环素8-12倍强，耐万古的肠球菌为米诺环素的2-16倍。三、分类目录四环素概述1替加环素PK/PD特点2替加环素临床研究39小结4替加环素简介10替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制老虎素替加环素简介11Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Klebsiellapneumoniae,Acinetobacterbaumanni,PseudomonasaeruginosaEnterobacterspecies,ESKAPE11替加环素简介12Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Clostridiumdifficile，Acinetobacterbaumanni,PseudomonasaeruginosaEnterobacterspecies,ESCAPE12替加环素PD特点131.Shao,Y.,etal.,Prevalenceofplasmid-mediatedquinoloneresistancedeterminantsinCitrobacterfreundiiisolatesfromAnhuiprovince,PRChina.JMedMicrobiol,2011.60(Pt12):p.1801-5.MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感替加环素PD特点14替加环素抗菌谱：G+,G-.非典型病原体，厌氧菌•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成对多数细菌为抑菌剂，对军团菌和肺炎链球菌为杀菌剂2.PetersenPJ,JacobusNV,WeissWJ,etal.Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofanovelglycylcycline,the9-t-butylglycylamidoderivativeofminocycline(GAR-936).AntimicrobAgentsChemother1999;43:738-44替加环素PD特点15有效对抗多种耐药机制对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强与其他四环素类或其他抗菌药物不易产生交叉耐药核糖体保护机制外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足•结合位点不同，结合方式独特•具有很高的结合力FDA批准替加环素适应症16替加环素已获FDA批准的适应症：•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)•社区获得性细菌性肺炎（CAP）•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)•Offlableindications•MDR（多重耐药感染）感染•严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎17复杂性阑尾炎复杂性胆囊炎腹腔脓肿肠穿孔复杂性憩室炎胃/十二指肠穿孔腹膜炎其他2322342632626770697440355145382951402330324223232525161818202335n=治愈率(%)N=替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to60.0%)3.Babinchak,T.,etal.,Theefficacyandsafetyoftigecyclineforthetreatmentofcomplicatedintra-abdominalinfections:analysisofpooledclinicaltrialdata.ClinInfectDis,2005.41Suppl5:p.S354-67.替加环素临床研究18194.PurdyJ,JouveS,YanJL,etal.Pharmacokineticsandsafetyprofileoftigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousinfections:amulticenter,open-label,ascending-dosestudy.ClinTher2012;34:496-507一项多中心、开放式II期临床试验研究了58例8-11岁的儿童患者推荐1.2mg/kgQ12h可以达到满意AUC/MIC.替加环素临床研究20替加环素PK特点替加环素是首个经非肠道的甘氨酰环类抗生素初始剂量为100mg，然后50mgQ12h维持治疗，可用0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液，或者林格氏液稀释最少滴注30——60min治疗cIAI及cSSSI推荐5-14天，治疗CAP推荐7-14天用法用量及疗程ADME21替加环素PK特点替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为7.2--8.6L/kg，且其分布范围要超过血浆的分布容积可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%5.Peterson,L.R.,Areviewoftigecycline--thefirstglycylcycline.IntJAntimicrobAgents,2008.32Suppl4:p.S215-22.ADME22替加环素PK特点替加环素呈线性PK特点首剂给予100mg后续50mgQ12h可达Cmax为866±233mg/L半衰期长为37-67h在体内并不经过广泛的代谢—可与其他经肝药酶代谢药物合用在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素在尿液和粪便中发现主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%6.Korth-BradleyJM,Baird-BellaireSJ,PatatAA,etal.Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis.JClinPharmacol2011;51:93-101ADME23双通道排泄途径总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性肾功能不全患者（包括透析患者）无需调整给药剂量，在严重肝功能不全患者中需要调整剂量-首剂100mg后维持计量为25mgQ12h，并密切关注患者情况。替加环素PK特点ADME约有59%通过胆汁/粪便排泄消除33%经尿液排泄6.Korth-BradleyJM,Baird-BellaireSJ,PatatAA,etal.Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis.JClinPharmacol2011;51:93-101药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h2425指南指南推荐IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI44版《热病》•推荐替加环素治疗以下病原体–高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充•推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：–疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎–耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶的菌种替加环素临床应用目录四环素概述1替加环素PK/PD特点2替加环素临床研究326小结4替加环素不足27•不推荐用于医院获得性肺炎（HAP）•不推荐用于呼吸机相关肺炎（VAP）•不推荐用于糖尿病引起的足部感染7.BurkhardtO,RauchK,KaeverV,etal.Tigecyclinepossiblyunderdosedforthetreatmentofpneumonia:apharmacokineticviewpoint.IntJAntimicrobAgents2009;34:101-22878.2%67.6%67.9%62.7%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%亚胺培南(n=243)替加环素(n=268)亚胺培南(n=429）替加环素(n=440)CE人群c-mITT人群亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高8.Freire,A.T.,etal.,Comparisonoftigecyclinewithimipenem/cilastatinforthetreatmentofhospital-acquiredpneumonia.DiagnMicrobiolInfectDis,2010.68(2):p.140-51.替加环素临床研究在VAP患者亚胺培南明显缩短患者住院时间治疗VAP患者的住院时间11.29.205101520亚胺培南替加环素住院天数P=0.046替加环素临床研究298.Freire,A.T.,etal.,Comparisonoftigecyclinewithimipenem/cilastatinforthetreatmentofhospital-acquiredpneumonia.DiagnMicrobiolInfectDis,2010.68(2):p.140-51.替加环素FDA警示：3031替加环素可增加VAP及HA