单基因遗传病共146页

第五章单基因遗传病(singlegenedisorders)2第五章复习题1.名词：单基因遗传病先证者系谱共显性不完全显性从性遗传遗传异质性表现度外显率延迟显性2.单基因遗传病各种遗传方式的概念、常见疾病、系谱特点、发病风险估计。3遗传病染色体病(chromosomaldisease)单基因病(monogenicdisease)多基因病(polygenicdisease)体细胞遗传病(somaticcellgeneticdisorders)线粒体遗传病(mitochondrialgeneticdisorders)41.基因遗传病的分类：单基因遗传病(monogenicdisease)：疾病的发生受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。多基因遗传病(polygenicdisease)：疾病的发生受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。基础知识5常染色体6X性染色体所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体,在Y染色体上没有相对应的等位基因,这种情称为半合子(hemizygote)-----只有成对的等位基因中的一个基因。72.研究人类性状遗传规律的方法系谱(pedigree)：从先证者入手，调查家系中各个成员的发病情况，然后根据调查到的情况绘制家系图（系谱）。系谱分析(pedigreeanalysis)：根据绘制成的系谱进行的回顾性分析。8常用的系谱绘制符号94.绘制系谱时应注意：①同一代成员应在同一水平线上，标明代号（罗马数字）和成员序号（阿拉伯数字）；②一般调查到患者的三代亲属；③符号大小一致，姐妹弟兄方向不要画反。I12II123456789101112III12345678910111210注意在对某一种遗传病或遗传性状作系谱分析时，仅依据一个家族的系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式及其特点，通常需要多个家族的系谱作综合分析（统计学分析），才能比较准确而可靠地做出判断。111.性状（character）：生物体的形态特征和生理特性统称为性状。2.显性性状（dominantcharacter）：在杂合子状态下表现出来的性状。3.隐性性状（recessivecharacter）：在杂合子状态下不表现的性状。4.基因型（genotype）：个体或细胞的基因组成。5.表现型（phenotype）：生物体某特定基因所表现的性状，是基因型和环境相互作用的结果。基本概念126.纯合子（homozygote）：基因座上有两个相同的等位基因，如AA或aa，就这个基因座而言，这种个体或细胞称为纯合子。7.杂合子（heterozygote）：基因座上有两个不相同的等位基因，如Aa，该个体或细胞称为杂合子。8.显性基因（dominantgene）:在杂合子状态下表现出特征的基因，用大写字母表示，如：A。9.隐性基因（recessivegene）：在杂合子状态下不表现特征的基因，用小写字母表示，如：a。图1耳垂的位置1、有耳垂2、无耳垂图2卷舌1、有卷舌2、无卷舌图3前额中央发际有一三角形突出称美人尖1、有美人尖2、无美人尖图4拇指竖起时弯曲情形1、挺直2、向指背面弯曲人类的单基因遗传性状图5上眼脸有无褶皱1、双眼皮2、单眼皮图6食指长短1、食指比无名指长2、食指比无名指短图7脸颊有无酒窝1、有酒窝2、无酒窝图8双手手指嵌合1、右手拇指在上2、左手拇指在上15AutosomaldominantAutosomalrecessiveX-linkeddominantX-linkedrecessiveY-linkedinheritanceModeofsinglegenedisorders16第一节常染色体显性遗传病的遗传AutosomalDominant,AD致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因。常见疾病发病风险的估计遗传特征17Huntington舞蹈病(Huntington’schorea)1)临床表现：常于30～45岁时缓慢起病进行性加重的舞蹈样不自主运动。以面部和上肢最明显,睡眠时消失。病情加重，可出现语言不清，发音困难，进行性智能障碍以至痴呆。182)遗传基础：编码Huntington蛋白的基因5’端的CAG动态突变基因的染色体定位：4p16.3正常人的CAG重复次数为9～34次Huntington患者CAG重复次数增加为36～120次back19正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnProAAs动态突变（CAG三核苷酸重复）AGTCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG…DNAMetGlnGlnGlnGlnGlnGlnGlnGlnAAs动态突变正常人:n=9~34多态受累个体:n.36copies随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重.20发生了突变的huntingtin蛋白羧基端串联重复的谷氨酰胺数量增加，使之在进入细胞核后不能正常的发挥调节的基因转录的作用，而是相互聚集，形成核内包涵体，最终导致神经元变性，死亡。（图5-3）2122Geneticpredictiondd=正常Dd=患者(杂合子)DD=患者(纯合子)D=致病基因d=正常基因占绝大多数23根据分离率，Dd×Dd→DD，两个患者婚配可出生纯合患者,临床上少见;纯合患者的子女发病风险为100%，DD×dd→Dd，临床几乎不见;显性致病基因A在群体中的频率很低，p(A)约1/100-1/1000,p(AA)则更低；而p(Aa)约1/50-1/500。Reason24一个huntington舞蹈病的患者与一个正常人婚配，请计算他们子代的发病风险。25genotype2aa,2Aaphenotype2个患者（杂合子）2个正常possibility患病风险为1/2aaaA母亲的卵子类型父亲的精子类型AaaaAaaaPunnetsquare26两个huntington舞蹈症的患者婚配，请计算他们子代的发病风险。27genotype1AA,2Aa,1aaphenotype3个患者1纯合子2杂合子1个正常possibility患病风险为3/4AaaA母亲的卵子类型父亲的精子类型AAAaAaaaPunnetsquareback281.男女发病机会相等；2.连续遗传；3.患者的亲代之一为患者；患者的同胞约有1/2发病；4.双亲无病时，子女一般不发病。IIIIII121234561234567HallmarksofADPedigreeofhuntinton’schorea29常染色体隐性遗传Autosomalrecessive,AR致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因。常见疾病发病风险的估计遗传特征需注意的问题临床应用举例30Clinicsymptom：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。Albinism---白化病Familiardisease31Geneticcause:------编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21。基因突变back32Geneticpredictiona=突变基因A=正常基因AA=NormalAa=normalappearance---carrier(携带者)aa=patientWhatiscarrier?隐性遗传病中的杂合子，表型正常，但携带致病基因，可向子代传递。33（1）两个白化病的携带者婚配，请计算他们子代的发病及成为携带者的风险。34genotype1AA,2Aa,1aaphenotype3个正常1健康2携带者1个患者possibility1.患病风险为1/42.表型正常的子代中，成为携带者的风险为2/3AaaA母亲的卵子类型父亲的精子类型AAAaAaaabackPunnetsquare35（2）DDxDd正常正常(携)亲代DDDDDDDDD亲代(携带者)DddDdDd36子代基因型：DDDd表现型：正常正常(携)概率：1/21/2概率比：1:137（3）ddxDd患者正常(携)患者亲代ddddDDdDd正常亲代(携)Ddddddd38子代基因型：ddDd表现型：患者正常(携)概率：1/21/2概率比：1:1这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominantinheritance)39男女发病机会相等；不连续遗传（隔代遗传）；患者的双亲表型正常，但都为携带者；此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者；近亲结婚，子代发病风险增高。HallmarksofARPedigreeofalbinismback家族中有患者时发病风险的估计临床应用举例50模拟临床情景遗传咨询Ⅳ1的发病风险?Ⅳ1家族中有患者时发病风险的估计51表兄妹夫妇出生患儿的概率推测Ⅱ3、Ⅱ5是携带者的可能性表兄妹夫妇同是携带者的可能性分析解题思路?Ⅳ1521）据Ⅱ2推测Ⅱ3、Ⅱ5是携带者的可能性根据系谱分析:Ⅱ2是患者，则其双亲Ⅰ1、Ⅰ2均为肯定携带者。Ⅱ3、Ⅱ5是携带者的可能性均为2/3。(患者的正常同胞2/3可能是携带者)?Ⅳ1532）据Ⅱ2计算表兄妹夫妇同时是携带者的可能性根据系谱分析:Ⅲ5、Ⅲ6是携带者的可能性为：2/3×1/2=1/3Ⅲ5、Ⅲ6同为携带者的概率为1/3×1/3=1/9?Ⅳ1543）表兄妹夫妇出生患儿的概率根据系谱分析:如果Ⅲ5、Ⅲ6结婚，其出生患儿的概率为：1/3×1/3×1/4=1/36?Ⅳ155偏倚与校正Problems561.偏倚的概念：临床调查AR家系的发病率高于1/4。4个家系,先证者是独生子女,即先证者1人,同胞1人，同胞中受累人数1人3个家系有同胞2人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；3个家系有同胞3人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；1个家系有同胞4人，2名患者。-------上述11个家系共有子女23人，患者14人，发病率达14/23=0.6087，大大高于1/4。---偏倚产生57确认对遗传病家系的取样（调查）称为确认。完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。父母一方患病，子女患病个体和无患病个体确认不完全确认58不完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认或截短确认。父母双方携带者，所生子女没有病，他们就不会就诊，也就不会列入医师统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检。592.偏倚发生的原因：Aa×Aa家系未出生患儿，这样的家系占了全部Aa×Aa家系的3/4，不被列入统计范畴，造成漏检。---不完全确认(incompleteascertainment)由此，使得Aa×Aa婚配形式的发病率远高于1/4Aa×Aa婚配形式中，出生2个孩子：均正常的概率：3/4×3/4=9/16→漏检；一个患病的概率：(3/4×1/4)+(1/4×3/4)=6/16→检出；两个都患病的概率：1/4×1/4=1/16→检出603.偏倚校正的方法：目前常用的校正方法是Weinberg先证者法。其校正公式为：)1s(a)1r(acc：校正比例，a：先证者人数，s：同胞人数，r：同胞中受累人数61校正比例)1s(a)1r(ac=3/12=1/41×(1-1)×8+1×(2-1)×31×(1-1)×4+1×(2-1)×3+1×(3-1)×3+1×(4-1)=先证者人数同胞人数同胞中受累人数∑a(r-1)∑a(s-1)62X伴性显性遗传X-linkeddominantinheritance，XD致病基因位于X染色体上，致病基因为显性基因。常见疾病发病风险的估计遗传特征63抗维生素D佝偻病发病的性别差异：人群中女性患者多于男性。女性患者病情较轻。患者多于4-5岁发病，初期感觉走路笨拙，易于跌倒，不能奔跑及登梯，站立时脊椎前凸，腹部挺出，两足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态64患者由于肾小管对磷酸盐吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良，影响骨质钙化，形成佝偻病。患者身体矮小