人工合成抗菌药物

第一节喹诺酮类抗菌药第二节磺胺类抗菌药及甲氧苄啶第三节其他合成抗菌药物内容37章喹诺酮类第一节一、概述口服有效、副作用小耐药性相对较弱广谱杀菌吡酸哌20世纪60年代末-70年代氟喹诺酮类（沙星类）20世纪80年代萘啶酸1962年美国泌尿道、肠道感染疗效差、耐药性强对G-有活性，对G+无活性或活性低新氟喹诺酮类(呼吸道喹诺酮类药)1997年～对耐药严重的肺炎链球菌疗效好广谱杀菌第一代萘啶酸（已淘汰）第二代吡哌酸（较少应用）第三代氟喹诺酮类第四代新氟喹诺酮类3第一节喹诺酮类含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮喹诺酮类结构口服吸收较好，血药浓度较高t1/2较长，3.5~7h血浆蛋白结合率低体内分布广，尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大可与铁、镁、锌等二三价阳离子螯合，避免与含此类离子的食、药同服第一节喹诺酮类氟喹诺酮类体内过程第一节喹诺酮类G-：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶II）G+：抑制拓扑异构酶IVDNA解链酶水解ATP，同时使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA（A亚单位使双链DNA断裂及重新连接，B亚单位使DNA后链前移）哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。喹诺酮类的作用靶酶第一节喹诺酮类抗菌作用机制DNA负超螺旋有利于将DNA双链分开A亚单位B亚单位A亚单位第一节喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。1、抗菌谱广：尤其对需氧G+作用明显↑，对G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)和金葡菌有强大杀菌作用；2、口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长；3、与其他抗菌药间无交叉耐药性；3、适于敏感菌所致各种感染（呼吸道、泌尿道、前列腺炎、淋病、胃肠道、骨、关节、软组织感染）；4、不良反应少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇禁用*。--关注骨关节病和光毒性第一节喹诺酮类*由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀。氟喹诺酮类药理作用耐药性迅速增长喹诺酮类药物交叉耐药性喹诺酮类药物不能交替使用第一节喹诺酮类细菌DNA回旋酶染色体突变→与药物亲和力↓膜结构改变使通透性降低→药物进入细胞↓药物主动外排↑G-菌表达Qnr蛋白→阻止与拓扑异构酶结合对一种喹诺酮类药物耐药者对所有喹诺酮类药物均耐药耐药性二、常用喹诺酮类第一节喹诺酮类第一代：萘啶酸（肠杆菌科细菌）第二代：吡哌酸（肠杆菌科＋铜绿假单孢菌，对G+作用较差）第三、四代：诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星依诺沙星培氟沙星左氧氟沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星……第一个氟喹诺酮类药物抗菌谱广，抗菌作用强大多数厌氧菌对其耐药主要用于胃肠道、泌尿道感染第一节喹诺酮类诺氟沙星norfloxacin（氟哌酸）体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强抗菌谱广用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致的感染第一节喹诺酮类环丙沙星ciprofloxacin口服吸收快而完全痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染抗菌作用强不良反应少而轻微—警示：腱炎、腱断裂↑第一节喹诺酮类氧氟沙星ofloxacin（氟嗪酸）氧氟沙星的左旋体抗菌作用为氧氟沙星的2倍目前已上市氟喹诺酮类中ADR最小左氧氟沙星levofloxacinBayer公司研制，1999年首次在德国上市，2002年在我国上市。限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。第一节喹诺酮类莫西沙星moxifloxacin（拜复乐）百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国FDA批准上市。2003年在中国上市。显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高。加替沙星gatifloxacin（莱美清）光毒性人们对氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一小资料在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。可在药物首次使用时发生，在停药几周内能够恢复。发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关，而与免疫系统无关。氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。磺胺类抗菌药及甲氧苄啶第二节磺胺类药物发现历史20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策；1932年：现代医学进入化学医疗的新时代；格哈德·多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌(叶酸合成抑制剂)第一类人工合成的防治全身细菌感染的抗菌药；1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收1、用于全身感染的磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)2、外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na)。R2被游离氨基取代，口服难吸收3、用于肠道感染：柳氮磺胺吡啶（SASP）结构特点共同的母核：对氨基苯磺酰胺对位氨基为抗菌活性必需基团第二节磺胺类及TMP抗菌谱广：对广泛的G+、G-细菌有作用；但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发[抗菌谱]慢效广谱抑菌剂第二节磺胺类及TMP基本结构：对氨基苯磺酰胺治疗地位逐渐被取代对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著70年代中期：疗效增强、抗菌谱增大磺胺类药的共性使用方便、性质稳定、价格低廉。磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP）增效剂第二节磺胺类及TMP作用机制竞争拮抗PABA：磺胺类药物结构与PABA相似竞争性抑制二氢叶酸合成酶抑菌作用,感染的痊愈主要依靠宿主的防御机制。对可利用现成叶酸的细菌和哺乳动物细胞无效。对氨基苯甲酸+二氢蝶啶+谷氨酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶㈠二氢叶酸还原酶㈠TMP磺胺一碳基团转移酶辅酶核酸合成第二节磺胺类及TMP耐药性:多,永久性、不可逆，有交叉耐药性耐药机制：二氢叶酸合成酶结构改变，对药物不敏感；耐药菌株对药物通透性↓；改变代谢途径：细菌PABA产生和利用能力↑第二节磺胺类及TMP常用药物及临床应用1、全身性感染短效：磺胺异恶唑(SIZ)敏感菌尿路感染长效：磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD流脑首选SMZ泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用第二节磺胺类及TMP2、肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎3、外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)乳膏烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)眼药水或眼膏无刺激性、穿透力强，治疗眼疾(细菌性结膜炎、沙眼)第二节磺胺类及TMP不良反应1、肾损害：尿中易析出结晶防治：①服用NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄2、造血系统毒性：粒细胞缺乏症、溶贫、再障等3、过敏反应4、其它：胆红素脑病（竞争结合血清蛋白，置换出胆红素，导致游离胆红素↑,进入CNS）第二节磺胺类及TMP新生儿、孕乳母禁用其他合成抗菌药物第三节一、甲氧苄啶(TMP)大多数的G-和G+对TMP敏感抗菌谱与SMZ相似抗菌活力较SMZ强20-100倍TMP抑制细菌的二氢叶酸还原酶的选择性高，与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重阻断四氢叶酸合成。与磺胺药有协同作用，又称抗菌增效剂。