新版GMP空调系统知识及验证讲解.

空调净化系统•xxxxxx有限公司•一、法规对空调净化系统的要求•2010版GMP条款•第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。•2010版GMP条款•口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。•2010版GMP条款•解析：•空调系统送风、回风、排风图•洁净区平面布置图•空调净化机组的压差、温度、湿度监测点、规程及相应的记录•洁净区换气次数、温湿度、压差、洁净度的标准•2010版GMP条款•第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。•解析：•1、有没有专门的措施，例如独立的除尘系统•2、压差监控装置和记录•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。•解析：•洁净区平面布置图•定期监测规程和相应的报告•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。•解析：•1、空态：区域已建好，未安装任何设备•2、静态：是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。•设计原则性能满足•3、动态：是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。•工艺满足原则日常控制手段实施•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：•A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。•在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•解析：•1、无菌的操作、无菌的对接、无菌物料的存放，转运应当单向层流保护•2、烟雾试验，确定单向风流的流向（验证）•3、风速测量仪，（验证，测量频率，合格指标）•4、较低的风速，只要能维持无菌状态下，没有固定的风速（验证）工艺操作洁净级别气流组织尘埃粒子微生物指标灭菌后物品存放密逢物品转移B级背景单向流设计，不做操作控制定期，离线生产前、中、后操作人员无菌操作准备区A级背景单向流设计定期，离线生产前、中、后暴露物品无菌工艺操作A级单向流控制，屏蔽设计连续、在线连续监控•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•解析：产品工艺的保护实现的手段单向气流的保护•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。•C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。•以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：级别静态动态等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度（粒/m3）≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA(100级)352020352020B(100级)3520293520002900C(10000级)3520002900352000029000D(100000级)352000029000-不做规定-不做规定•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•注：•（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。•（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。2010版GMP条款（附录：无菌药品）解析：1、洁净区尘埃粒子的检测规程2、检测仪器：便携式尘埃粒子计数器3、采样点的个数，分布，测量次数4、采样量的要求•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：•（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。•（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。•（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。•（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。•（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应当进行调查。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。•（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。•（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•解析•洁净区环境监测规程•自净时间检测规程•自净在验证总体现•警戒限度和纠偏限度•检验仪器进入洁净区清洁操作规程•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。•对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•解析•沉降法检测规程•取样方法•第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。•第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。•应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。•当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。•第三十四条应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。•第三十五条轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。•2010版GMP条款（附录：无菌药品）•第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。•2010版GMP条款（附录：生物药品）•第十二条生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。•二、空调净化系统的构成•空调净化系统的作用1、提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品不受环境的污染和其它负面影响(洁净度指洁净空气中空气含尘（包括微生物）量多少的程度。)2、为人员提供舒适的工作环境集中式净化空调系统•由空气的初效、中效过滤器与热湿负荷处理设备（表冷器、加热器、加湿器、除湿机）组成空调器，设置于空调机房，并用分风管与洁净区的进风口的静压箱，及箱内安装的高效过滤器连接组成的净化空提调机组。一般通常对空气进行消毒会采用臭氧发生器，加在中效过滤器箱内•空调净化系统中一些缩写名词•FDA美国食品药品监督管理局•ICH人用药品注册技术要求国际协调会•ISPE国际制药工程协会•ISO国际标准化组织•HVAC采暖、通风和空气调节(空调净化）•HEPA高效空气过滤器•FFU风机过滤单元•DOP邻苯二甲酸二锌酯•PAO聚-a烯烃•AHU空气处理机组•空调净化系统中一些缩写名词•RABS限制进入隔离系统•RH相对湿度•UV紫外线•QRM质量风险管理•PW纯化水•WFI注射用水•PS纯蒸汽•UFH单向气流罩•CIP在线清洗•CIS在线灭菌•EMEA欧洲药品管理局HVAC系统净化方法及系统简图•经HEPA过滤器的空气向操作间供洁净空气，维持洁净/无菌室内的洁净等级。•系统基本组成排风罩消声器风量控制器风机过滤器进风罩调节加热预过滤器去湿器终端过滤器生产厂房加热盘管带挡水板表冷器中效过滤器回风•HVAC系统结构组成•1、风机和其驱动装置风机和电机安装在一个整体框架上，底部配制适当的减震装置。风机转速＞800r/min时，机组振动应不超过4mm/s；风机转速≤800r/min，机组振动应不超过3mm/s风机出风口采用软连接，风机段应配制检修门2、加热和冷却盘管气压试验压力为设计压力的1.2倍，保压至少1分钟，进行密封性检查，应无渗漏；水压试验压力为设计压力的1.5倍，保压至少3分钟，进行密封性检查，应无渗漏材质不锈钢•HVAC系统结构组成•加湿器•材质不锈钢•加湿必须采用洁净蒸汽（增加过滤器）工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题•加湿段要在高效过滤器的前段•除湿机•除湿设备应在盘管上游设置过滤器并在盘管下游设置风机。•HVAC系统结构组成•臭氧发生器•臭氧是世界公认的广谱高效杀菌消毒剂。采用空气或氧气为原料利用高频高压放电产生臭氧。臭氧比氧分子多了一活泼的氧原子臭氧，化学性质特别活泼，是一种强氧化剂，在一定浓度下可迅速杀灭空气中的细菌。没有任何有毒残留，不会形成二次污染，被誉为“最清洁的氧化剂和消毒剂”。通电其反应的化学方程式为3O2====2O3•HVAC系统结构组成•空气过滤器•空气过滤(一般三级过滤)在空调系统内的多个部位进行，以达到保护生产、使用者和空气处理设备及管道所需的空气洁净度。•工作原理：当空气流过过滤器显微结构形成的一系列相互连通的孔隙空间的回旋流通路径