氨曲南工艺的研究资料及文献资料

氨曲南的制备工艺试验资料及文献资料一、合成路线的依据氨曲南由施贵宝公司开发，在1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。1997年中国批准了本品的进口。它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。文献报道的关于氨曲南的合成思路主要有：（1）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸在二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑的存在下反应，然后用三氟乙酸/茴香醚脱掉二苯甲基保护得到氨曲南[1]；（2）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸、苯并噻唑-2-硫羟酸酯反应得到氨曲南叔丁酯，然后用三氟乙酸水解得到氨曲南[2]；（3）以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸为原料，先与三甲基氯硅烷反应保护丙酸部分，然后用N-羟基琥珀酰亚胺活化乙酸部分同时脱掉丙酸部分的保护，最后以该活性物和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸反应得到氨曲南[3]。与前二条路线相比，第三条路线反应条件相对温和，收率高，比较适合于工业化生产。因此，我们以第三条路线为基础设计了一条合成路线。二、合成路线NSH2NNOHOOOHOH3CH3CNSH2NNOHOOOOH3CH3CSiCH3CH3CH3HCl+SiCH3CH3ClH3CNSH2NNOHOOOOH3CH3CSiCH3CH3CH3HClNHOOO+NSH2NNOOOOHOH3CH3CNOONSH2NNOOOOHOH3CH3CNOOH2NNCH3OSOOOH+NSH2NNNHONCH3OSOOOHOOHOH3CH3C三、工艺流程图二甲基甲酰胺(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸蒸馏二甲基甲酰胺三甲基氯硅烷溶解(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸甲醇：水＝1：1冷却脱水N-羟基琥珀酰亚胺二环己基碳二亚胺乙酸乙酯乙酸乙酯过滤滤饼加热蒸馏三甲基氯硅烷洗涤乙酸乙酯/二甲基甲酰胺乙酸乙酯冷却过滤滤饼洗涤滤液结晶过滤氨曲南粗品甲醇溶解乙醇洗涤活性炭三乙胺缩合浓盐酸乙醇四、反应所需原料与试剂过滤氨曲南包装Baozhuang氨曲南的工业生产流程图微孔滤膜蒸馏甲醇结晶过滤真空干燥预滤过滤垂熔玻璃滤器原料名称规格生产厂家(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸99％北京迈劲制药有限公司二甲基甲酰胺99％上海翔程商贸有限公司三甲基氯硅烷99％上海启迪化工有限公司N-羟基琥珀酰亚胺99％上海富庶化工有限公司二环己基碳二亚胺99％上海富庶化工有限公司乙酸乙酯99％南京大唐化工有限责任公司三乙胺AR江都市天元化工有限公司乙醇99%安徽特酒总厂甲醇99%常州市常佳化工有限公司(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸99％北京迈劲制药有限公司浓盐酸AR常州市大东南化工有限公司五、反应步骤及精制条件（一）氨曲南的制备名称分子量投料量摩尔数(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸273.35.0kg12.1二甲基甲酰胺73.123kg三甲基氯硅烷108.82.6kg15.6N-羟基琥珀酰亚胺1152.3kg13.0二环己基碳二亚胺206.34.3kg13.8乙酸乙酯88.156.3L三乙胺101.25.6L甲醇/水（1：1）3219L乙醇/水（1：1）465L(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸180.21.0kg11.2在50L的反应釜中加入23kg二甲基甲酰胺和5.0kg(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸，搅拌至全溶。减压蒸去约13kg二甲基甲酰胺。于50℃下加入2.6kg三甲基氯硅烷，搅拌15分钟；减压蒸去多余的三甲基氯硅烷。冷却到－5℃，搅拌加入2.3kgN-羟基琥珀酰亚胺；继续搅拌3分钟。搅拌加入4.3kg二环己基碳二亚胺溶于20L乙酸乙酯的溶液，保持温度不超过5℃。然后在0℃继续搅拌2小时至反应完全。0℃下缓慢加入5.6L三乙胺，生成沉淀。过滤，滤饼用15L乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(4:1)和5L乙酸乙酯洗。合并母液，均分为3份。取其中一份母液加入反应釜中，加入1.0kg(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸和19L甲醇/水(1:1)，冷却到0℃；加入三乙胺调节pH值至8.0。反应完全后，加入浓盐酸调节pH值至4.3；过滤；滤饼用2.5L乙醇/水(1:1)洗。滤液用浓盐酸快速调节pH值至1.3，并保持温度10℃；冷却至0℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冷的乙醇/水(2.5L)洗。真空干燥，得到氨曲南约2.18kg（含水量12％）。（二）氨曲南的精制名称分子量投料量氨曲南435.42.18kg无水甲醇323.5L无水乙醇4630L取上述得到的氨曲南粗品2.18kg置于无菌的反应釜中，加入3.5L无水甲醇、30L无水乙醇和60g活性炭，加热至55℃，滤棒过滤；滤液经垂熔玻璃滤器预滤后再经微孔滤膜过滤。滤液置于无菌的结晶釜中，自然冷却、结晶，过滤、真空干燥得到1.72kg氨曲南。产品经HPLC检测，纯度98.5％。根据上述工艺生产3批氨曲南原料药，详细情况参见下表（收率以(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸为起始原料计）产品重量收率质检含量水份有关物质0411011.6863.3％98.88%1.17%0.37%0411021.7365.1％99.06%1.07%0.40%0412011.7264.8％98.73%1.24%0.50%六、三废处理项目批号本路线所使用的反应原料及有机溶剂都可以按照相应的标准处理规程处理后回收或排放。涉及到的有机溶剂二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇都可以经回收后反复使用，用过的活性炭经焚烧处理。参考文献[1]US4775670[2]US4652651[3]US5194604七、附件附件1原料的质检报告附件2产品的质检报告附件3参考文献附件4原料的购货发票