氯霉素耳丸的工艺质量研究

氯霉素耳丸的工艺质量研究陈彪1,2王建华1肖七琪2（1.重庆大学生物工程学院重庆400044）（2.西南药业股份有限公司重庆400044）摘要：目的：研究氯霉素耳丸的制备工艺，解决氯霉素耳丸生产过程粘连、丸重偏小的质量问题.方法：通过影响滴丸质量的多个因素进行试验，筛选出最佳的处方设计和工艺参数.结果：（1）氯霉素耳丸的粘连影响因素主要为基质组成，一定量的PEG基质比例或加入少量疏水性基质可以降低粘连现象；（2）表面活性剂的加入可以减低黏结程度，但可能影响滴丸圆整度；（3）增加丸重的方法有四种：降低料液温度、增加料液黏度、缩短滴制距离、增大滴头直径。结论：通过工艺优化和处方设计调整可以解决氯霉素耳丸粘连和丸重偏小的质量问题。关键词：氯霉素；滴丸；粘连；丸重中图分类号:Ｒ9449文献标识码:ＡStudyontheTechnologyandQualityofChloramphenicolEarpillsCHENBiao，WANGJian-hua，XIAOQi-qi（BioengineeringCollegeofChongqingUniversity,Chongqing,400044）(SouthwestPharmaceuticalsCo.,LTD,Chongqing,400038)Abstract:objective:Researchpreparationprocessofchloramphenicolearpills,andsolvethequalityproblemsofadhesionandthesmallerweightofchloramphenicolearpillsinproductionprocess.Method:Inmorefactorstestofaffectingthequality,andselectthebestprescriptiondesignandprocessparameters.Result:(1)Themaininfluencingadhesionfactorsofchloramphenicolearpillisthecompositionofthematrix,acertainamountofPEGratioofmatrixortoasmallhydrophobicmatrixcanreduceadhesion;(2)Surfactantscanreducetheextentofadhesions,butmayaffecttheroundnessanduniformityofpills;(3)Thefourwaysofincreasethepillweight:lowersolutiontemperature,increasedsolutionviscosity,reduceddropfromthesystem,increasingtheemitterdiameter.Conclusion:Byprescriptionprocessoptimizationanddesignadjustmentcanbesolvedthequalityproblemsofchloramphenicolearpilladhesionandsmallerweightpills.Keywords:Chloramphenicol；pills；Adhesion；Pillweight滴丸剂是我国老一代药剂学家在60年代初，根据国外冶金工业滴制法工艺的启迪开发出来的为我国特有的独特药物剂型[1]。它是药物与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳状液，再滴入不相溶的冷凝剂中，由于界面张力作用使液滴收缩并冷凝成---------------------------------------陈彪（1973-）男，硕士研究生，现工作单位西南药业股份有限公司，药物制剂方向。Tel:[phone]，E-mail：[e-mail]固态球形的制剂。尽管它存在载药量较小、易老化等缺点，但作为一种基于固体分散技术的制剂，它具有速效、缓释、工艺简单、可腔道（耳、鼻、口腔等）给药等显著优点，广泛用于中药制剂和部分化学药制剂的研发领域[2]。氯霉素耳丸是用于治疗中耳炎等耳内腔道感染的滴丸，可以将耳丸塞入耳内局部靶向给药，临床效果非常好，是基于我公司固体分散技术制造平台下开发的具有自主知识产权的剂型。在实际生产中，由于基质聚乙二醇（PEG）批间不稳定，造成滴丸粘连、丸重偏小等质量问题，需要进行工艺研究，解决产品质量问题后便于批量规模上市。1材料与仪器氯霉素（西南合成股份有限公司，批号：061208）；聚乙二醇6000（PEG-6000，北京海淀精细化工厂，批号：061017）；聚乙二醇10000（PEG-10000，广东汕头西陇化工厂，批号：061017）；聚山梨醇酯80（吐温-80，南京威尔化工有限公司）；硬脂酸（南京冠华化学公司）；甲基硅油100（北京市医药公司）LB-2D崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器厂，筛网孔径0.425mm）；单头滴丸机（自制）；SDWJ48-1型全自动实心滴丸机（北京鑫航程科技发展有限公司）；Agilent1100高效液相色谱仪（美国Agilent公司）2方法与结果2.1制备工艺2.1.1氯霉素耳丸的制备小试：称取适量氯霉素和聚乙二醇（PEG）（比例为1：2），水浴加热融化至澄清溶液，作为料液，保温80ºC备用；用内径为3.2mm（外径5.0mm）的滴头进行滴制，滴速（30滴/min）；冷却柱温度1-5ºC，冷却柱长100cm，滴距10cm。如为车间中试生产，采用全自动实心滴丸机，工艺参数参考小试结果进行程序化设定，冷凝液循环实现丸油自动分离，滴制速度（24滴/s）。2.1.2在温度18-25ºC的环境下冷却48h，除去硅油，筛出合格粒径的滴丸，包装。2.2质量测定[3]2.2.1溶散时限测定按照氯霉素耳丸质量标准检查，溶散时限为100min。2.2.2圆整度测定参考微丸圆整度的测定方法[4]，AR=dmax/dmin,即小丸的最长直径（dmax）与最短直径（dmin）的比值，比值越小，圆整度越好，一般AR≤1.2。2.3基质的初步选择聚乙二醇不同聚合度类型对滴丸成型有不同的影响结果，选用不同基质和基质比例进行实验，考察滴丸的成型、硬度、黏结情况,结果见表1。表1不同比例基质制备的滴丸结果表基质比例滴制情况成型情况硬度形状丸重（10丸平均重量）PEG-4000滴制快、液滴成线形，不易收缩无硬度扁球形、链球状，黏结严重38mgPEG-6000滴制速度适中，液滴掉尾硬度欠佳扁球形、链球状，黏结39mgPEG-10000滴制较慢、滴头有堵塞现象硬度欠佳圆球状、哑铃状，黏结42mgPEG-4000：PEG6000（1：1）滴制速度偏快、液滴收缩较好有一定硬度圆球状、哑铃状，黏结43mgPEG-4000：PEG10000（1：1）滴制速度适中、液滴收缩好硬度较好圆球状，部分黏结48mgPEG-6000：PEG1000（1：1）滴制速度偏慢、液滴收缩好硬度好圆球状、轻度黏结50mg氯霉素为难溶性药物，一般选用水溶性基质作为分散介质。PEG-4000作为基质，滴丸的硬度、流动性、耐热性差，可用PEG-6000来调整，甚至可以用PEG-10000来部分调整，即不同比例的PEG复合基质可以有效解决滴丸硬度、黏结、流动性等存在的问题。2.4滴制温度的选择聚乙二醇类受热温度过高会出现色泽加深不易凝固，所以选择温度和加热方式非常重要；实验选用65ºC-90ºC的温度范围考察滴丸滴出状态和丸重情况，结果见表2。表2滴制温度的试验结果滴制温度/ºC圆整度滴出状态丸重65-滴不出-701.65较慢51mg751.11慢速49mg801.06易滴出46mg851.35太快40mg滴制温度影响丸的圆整度和滴出状态。料温过底，溶液黏度大，不易滴出，且易出现拖尾，圆整度差；料温过高，溶液黏度小，滴速太快，使滴丸表面皱折严重，圆整度降低。根据实验结果，选择75-80ºC范围温度较好。2.5冷凝剂的选择用PEG6000：PEG1000=1：1混合基质滴制耳丸，从甲基硅油（粘稠度1000，200，100）、液体石蜡中选择合适的冷凝剂。以滴丸下降速度、圆整度为考察指标，结果见表3。表3冷凝液选择试验结果冷凝液下降速度圆整度甲基硅油1000很慢1.56甲基硅油200较慢1.12甲基硅油100适中1.05液体石蜡快1.35冷凝液的黏度和表面张力可影响滴丸的成型和圆整度。冷凝液若与药液的相对密度差大，则液滴下降速度快，受冷凝液浮力影响大，重力与浮力的作用结果使滴丸呈扁球形。甲基硅油比重约为0.97，与药液比重差小，可减小黏滞力，利于滴丸成型，从表中结果看，甲基硅油100最佳。2.6药物与基质及配比的研究设计药物与基质1：1.5，1：2，1：2.5三种比例，并选择加入硬脂酸、吐温-80进行实验，考察黏结情况和丸重指标，结果见表4、表5。表4不同基质比例处方配比表处方号药物：基质硬脂酸吐温-8011：1.5--21：1.53%-31：1.53%1%41：2--51：23%-61：23%1%71：2.5--81：3--上述比例处方，用直径为3.4mm的滴头进行滴制，以滴丸圆整度、黏结情况、硬度、溶散时限为考察指标，试验结果见表5。表5不同基质比例处方试验结果表处方号黏结情况圆整度硬度溶散时限（分钟）1严重黏结---2轻度黏结1.11软，60秒后变硬›1003轻微黏结1.28软，30秒后变硬494黏结成哑铃状1.56软405无黏结1.05软，10秒后变硬›1006无黏结1.12有硬度357黏结，但能分开1.09有硬度308轻微黏结1.02有硬度282.7冷凝液温度的考察将药物与基质按一定配比，置于80ºC水浴中加热熔融，80ºC保温，滴入不同温度的冷凝液中，滴桶上部选择20-40ºC，滴桶下部冷凝液温度分别为º0C以下，1-5ºC，10ºC以上，考察滴丸的黏结情况和圆整度，结果见表6。表6不同冷凝液温度的试验结果冷凝液温度黏结情况圆整度丸重滴桶上部20ºC0ºC以下无黏结类球形（1.50）45mg1-5ºC无黏结扁球形（1.35）46mg10ºC以上黏结扁球形（1.61）44mg滴桶上部40ºC0ºC以下无黏结园珠形（1.08）48mg1-5ºC无黏结园珠形（1.11）47mg10ºC以上黏结扁球形（1.33）48mg滴桶上部温度影响滴丸的成型，当液滴进入冷凝液上部时，较高的温度便于滴丸充分收缩；而骤然的低温使滴丸迅速冷却，会使刚从滴头滴下的不规则拖尾滴来不及收缩而成类圆球形或扁球形立即凝固，使滴丸形状不规则，有时有气泡存在。滴桶下部的冷凝液温度对滴丸形状和黏结程度也有影响，特别是在10ºC以上时，滴丸不能完全冷却，形状变扁，同时不断的滴丸堆积一起后会造成黏结，堵塞出料口，使生产无法进行。当滴桶下部的冷凝液温度在0ºC以下时，滴丸骤然冷却，表面粗糙，且硬度差，用手能轻易破碎开。所以实际生产时温度控制在1-5ºC为好。2.8丸重的影响因素考察考察液滴温度、滴制距离（滴头与冷凝液面的距离）、基质配比、滴头大小对滴丸重量的影响，结果见表7。表7丸重影响因素考察表影响因素丸重备注液滴温度75ºC49mg同一处方，75ºC滴速偏慢85ºC46mg滴制距离10cm45mg同一处方,10cm滴制距5cm48mg离产生较多碎细丸基质配比Peg6000:PEG100001；144mg1：247mg滴头内径2.542mg4.0滴头滴速较慢，不易滴出4.051mg3讨论（1）滴丸的重量计算公式：理论丸重=2πrγ,其中r为滴出口的半径，γ为药液的表面张力。从上公式可得出，影响滴丸重量的因素主要有二个：滴头大小、药液表面张力。而表面张力与温度和药液黏度相关。理论上讲，滴头口径越大，丸重也增大；但随着滴头口径增大，药液难以填充满管口，造成药液滴不出，或丸量差异过大。当料液的温度降低，药液的黏度增加，使表面张力增大，丸重增加，所以试验中料液温度在70ºC时的丸重大。料液的温