水系统确效指导手册

1現行藥品優良製造規範-水系統確效作業指導手冊壹、前言在藥物之製造、加工和配方中，水是最廣泛應用之物質，可作為原料或組成成分之用。由於在水之純化、貯存及輸送等過程中容易滋生微生物，用於最終產品時，水中所含之微生物或其代謝物會造成不良後果，因此對於水之微生物管制非常重要。在原料藥製程中之初期所用的水，和製造各類純化水之原水，應符合環保署規定之飲用水水質標準（行政院環境保護署87.02.04環署毒字第０００四四二八號令發布）。然而，既使符合國家飲用水之規定，並不能保證無微生物之存在，而在原料藥或製劑中，微生物的存在可能有害或不宜，因此製藥用水，可依使用目的而分成若干不同之等級。本手冊之編訂係以美國藥典（TheUnitedStatesPharmacopeia，簡稱USP）第24版，製藥用水（WaterforPharmaceuticalPurpose）1231為主，以美國食品藥物管理局（TheUnitedStatesFood&DrugAdministration，簡稱FDA）高純度純化水系統查核指引（Guidetoinspectionsofhighpuritywatersystems，1998）為輔。希望可以從化學及微生物學的觀點，來探討藥廠使用之純化水系統的功能評估，同時討論不同單元的設計及相關問題，並提供背景資料和研討方向，以協助評估純化水系統的適切性。貳、用水類別一、飲用水―飲用水未收載於藥典，但需符合環保署規定之飲用水水質標準。它可能來自不同水源，包括公共自來水、私人用水（井水）或兩種以上之來源水混合而成。飲用水可用於化學合成全程中之較初期步驟和製藥設備之初步洗淨。它是製造製藥用水之原水，而為了因應季節性飲用水水質之變化，製藥用水之製造過程，需依其季節環境特性來設計。二、純淨水―純淨水是用於正式藥物調製之一種成分，也用於製藥設備之洗淨和原料藥之製造。純淨水需符合離子及有機化學純度之規定，並預防微生物之繁殖。它採用飲用水為原水，經去離子、蒸餾、離子交換、逆滲透、過濾或其它合適之處理而製成，純化水系統需加以確效。純化水系統在常溫條件下製造、貯存及循環，容易產生附著力強之微生物生物膜，它可能是致使純淨水中微生物和內毒素增加之原因，這類系統需經常消毒，並作微生物監控，以確保其使用點之水質符合純淨水微生物限量規定。三、無菌純淨水―無菌純淨水，是純淨水經包裝並滅菌而成，用於需使用無菌純淨水之非針劑藥典劑型。四、注射用水―注射用水，是製造注射用製劑之原料，也用於某些製藥設備之洗淨及原料藥之製造。其原水是飲用水，可首先經初步純化，但最終必須經蒸餾或逆滲透處理。它除需達純淨水之化學純度要求外，也需符合細菌內毒素之檢驗規定（中華藥典第五版附錄），注射用水系統中的製造、貯存及輸送的設計，必須能預防微生物之污染及內毒素之產生，此系統需加以確效。五、無菌注射用水―無菌注射用水，是注射用水經包裝並滅菌而成，無菌注射用水用於無菌製劑臨時處方調劑，為注射用藥品之稀釋液，應不多於1公升之單劑量包裝。六、抑菌注射用水―抑菌注射用水，是在無菌注射用水中，加入一種或一種以上之適當抗菌防腐劑而成，可用作注射劑時之稀釋劑，應為不多於30毫升之單劑量或多劑量包裝。七、無菌灌洗用水―無菌灌洗用水，一般係將注射用水分裝於大於1公升單劑量之容器中，並予以滅菌以利使用。無菌灌洗用水，不需符合小容量注射劑微粒物質檢查法之規定（中華藥典第五版附錄）。八、無菌吸入用水―無菌吸入用水，為注射用水經分裝及滅菌而成，用於吸入器或製備吸入液之用。參、水的純化、貯存及輸送系統之確效及驗證一、系統設計（一）系統設計的最基本考量是產品的特性，例如注射劑必須考量熱原問題，則必須使用注射用水以供產品調2製，設備零件和直接容器的最終清洗。藥典述及注射用水只能使用蒸餾法與逆滲透過濾法製造，但在原料藥製造業和生物技術工業，可使用超濾法來減少注射用藥物之內毒素。（二）部份眼用產品，如：洗眼液和部份吸入劑，如有管制熱原，則亦須使用注射用水來調製。但是大部份的吸入劑和眼用製劑使用純淨水調製，純淨水亦可使用於外用製劑、化妝品及口服製劑產品的製造。（三）另一系統設計之考量是溫度控制，加熱到65-80℃的循環系統，可適當控制微生物滋長，其它非加熱的成本可能較低，但是它們的維修及潛在問題的花費，可能比能源節省成本還高。（四）水系統循環與否是另一重要設計考量，持續循環系統較不易滋長細菌，非持續循環系統因有盲管而易滋長細菌。（五）設計純化水系統時，最重要之考量事項，可能為風險評估或水質的需求，生產不同類型之藥品，須用不同品質之製藥用水。注射劑須使用無內毒素之高純度純化水，外用製劑及口服藥品，則可使用一般純淨水，且不須管制內毒素。縱使要求不甚嚴格，但對水質規格亦有不同等級需求，例如：由於制酸藥內的防腐劑抗菌效果有限，故製造用水的水質必需訂定較嚴的微生物限量。藥廠品管部門，必須考量以抗微生物污染較弱之產品，來訂定製藥用水微生物管制規格，假若沒有訂定嚴格水質規格，藥廠可在抗菌力較弱產品製造過程中，加強減少微生物含量之步驟。二、純化水系統確效建立製藥用水純化、貯存及輸送系統之可靠性，需要經過一段適當的監測和觀察時間。通常純淨水或注射用水之化學純度之保持不成問題，但要持續地符合已建立的微生物品質基準則較困難。一個標準的方案，應包括：建立操作基準後，至少一個月在每個取樣點每天取樣化驗。確效係指有文件證明的行動，能證實程序、製程、機械設備、原材料或系統確實能持續穩定的導致預期之效果。確效對關鍵性操作參數及操作範圍有規定，一個確效方案需驗證其設計、安裝、操作及機器設備之性能。它從系統確定開始，經過數個階段：安裝驗證、操作驗證及性能驗證。圖1，是一種典型純化水處理系統確效的循環流程圖。建立品質屬性標準及操作參數值。2.由所使用之原水，來界定適合製造所期待水質屬性之處理系統及次系統。3.選擇機器設備、控制及監測技術。4.建立安裝驗證階段工作重點：包括儀器之校正；檢查以確定所建立處理系統之配置和圖面一致；如需要時，做特殊試驗以確定它是否按設計安裝。5.建立操作驗證階段工作重點：試驗和檢查以確定機器設備、系統的警戒和控制可正確實地操控；並建立適當的警戒和行動界限。此階段和下一階段可能會重疊。6.建立一個先期性性能驗證階段，以確認關鍵性製程參數之操作範圍是否合適。實施併行性或回溯性的性能驗證，以證實一段適當時間內系統之再現性。在此確效階段，針對主要的品質屬性和操作參數值之警戒和行動界限需要確立。7.建立輔助的確效保持計畫（又稱持續確效循環圈）。它包括控制水系統改變之機制和建立並執行預防保養計畫，包括儀器之再校正。此外，確效保持包括：關鍵性操作參數之監測計畫和矯正措施計畫。8.建立定期評估系統性能及再驗證之計畫。9.完成計畫書並保留（1～8）階段之書面紀錄。3圖1水系統確效循環流程圖（二）純化水系統之選擇1.製藥用水之系統一種特別用途之水質屬性，需視其用途之需求而定。圖2，說明不同製藥用水所採用之處理順序。圖3，說明為某一特定應用目的，如何選擇適當水質標準之評估程序，這些圖解可用來協助特定用途水質的要求及選擇單元操作。2.純淨水和注射用水系統之區別純淨水和注射用水系統之設計、安裝和操作，常包括：類似的設備元件、控制技術和程序。兩種用水品質屬性只差別在，注射用水有對細菌性內毒素之要求，以及在最後製造階段所用之方法不同。此水質特性之類似，允許在設計水系統以符合要求時使用相同之基礎，關鍵之差異，則在系統控制程度，和在最後純化階段去除細菌和內毒素。製藥用水之製造採用有次序之單元操作（製造過程），它考慮水質屬性和保護下一處理步驟之操作。製造注射用水之最後單元操作，限定於蒸餾和逆滲透。蒸餾是一種可靠、歷史悠久，且可確效的製造注射用水之單元操作，其它技術，如：超濾法可能適合製造注射用水，但目前對此操作之經驗仍嫌不足。3.注射用水系統不論使用逆滲透處理法或蒸餾法，其原水必須先經預處理，由於季節性差異和其它藥廠無法控制的外在因素，可能影響到原水水質變動，例如：春天易滋生格蘭氏陰性菌；或由於新建築或滅火所需而將舊水源耗盡，而導致不同菌屬污染的水流入。水系統必須參照上述特殊情況來設計操作，想要瞭解此特殊狀況方法，就是定期監測原水水質。假若原水水質是由自來水廠供應，則該廠之測試報告書，可用來作為廠內資料。4圖2製藥用水1如果下一步驟無滅菌，用於無菌之BPC或劑型需經滅菌2內毒素可在水處理或BPC製程中除掉3水處理或BPC製程可控制微生物4飲用水—符合國家主要飲用水規定之用水圖3製藥用水的選擇54.純淨水製造系統對注射用水系統設施的評論，均可應用於純淨水系統，對於微生物污染控制，亦可利用臭氧處理。圖4，說明典型臭氧處理的方法，雖然此種系統的處理成本較低，但仍有使用上的問題。為能獲得最適當殺菌效力，系統內必須有溶解臭氧殘留，同時須考慮作業人員的安全與藥品配方時使用的問題。臭氧水處理系統例如：曾有藥廠將臭氧系統關掉後二、三天，發現水系統再被微生物污染，而另一藥廠亦曾發現被綠膿桿菌污染之問題。由於考量到員工安全的潛在問題，純淨水在進入循環管路之前，須先將臭氧排除。一般而言，溶解的臭氧濃度為每公升0.45毫克時，最多可存留在系統中5-6小時。另一藥廠每天都實行消毒作業，將水系統內經臭氧處理過的水排完，再使用過濾處理的70%異丙醇加以消毒，如此可將微生物污染控制在非常良好狀態。但是，由於測試用水樣品是在消毒後取得，而不是操作結束前取得，所以這些測試結果就顯得不那麼有意義。圖5和6，說明另一水系統有不同的問題。與先前討論系統不同，此系統是單向流動而沒有循環流動，只每週使用熱交換器加熱以消毒水系統。嚴格來說，這是一個盲管系統。圖5中，顯示一安裝於系統管路內的0.2µ過濾器，供日常消毒純淨水。但此種過濾器之覆蓋用框架，為微生物滋長的良好環境外，且由於水鎚現象，過濾器通常會呈不正常的膨大，假如過濾器下游的閥門突然快速關掉，水壓會逆向並可導致過濾器膨大。管路之振動，是產生高幅度逆壓的徵兆，可使過濾器上游端的污染物，不正常的滲漏到下游。此系統也有數個與使用點相接的垂直管，消毒時要將各閥門迅速開關數次，確實使管路內各處，包括：彎頭、彎管均能充滿水，如此，才能使整個管路內壁與消毒劑徹底接觸。第一樓層第二樓層並非所有單向管路都不合宜，若有良好標準作業程序、完整確效資料，和按時使用加熱處理整個水系統，該水系統仍然可以被認可的。一個非常長的系統（超過二百碼）又超過50個使用點也被認可過，此系統每天使用80℃熱水沖刷每個使用點。最後討論一個不被認可的系統。FDA測試出綠膿桿菌污染該系統，和所產製的外用類固醇產品，最後導致產品從市場上回收。圖7，所示系統是單向管路，利用紫外燈控制微生物滋長，但是在臨用水時才開啟該燈，此外，經常系統管路積存餘水，且該系統中又有一根非常難以消毒的軟管。紫外燈必需妥善維護，燈管外的套管必須保持清潔，否則殺菌效力會降低。在多管式單元，必須有一系統確保每支燈管的功能正常，最好的紫外燈，一般只能殺死90%進入水系統內的細菌。5.製程用水USP在概述篇，允許原料藥可使用飲用水製造，然而任何劑型的藥品，則必須使用純淨水、注射用水或任何型式的無菌水，這二種論述似乎不一致，因為錠劑造粒須使用純淨水，而飲用水卻可用於原料藥品最終純化用。FDA原料藥廠查廠指導手冊中，對製造原料藥，特別是注射用原料藥，所使用水的水質有特別規範。曾發生過原料藥純化階段使用微生物污染的水而造成所製的原料藥，含有過量的微生物及/或內毒素污染。此時，並非要求用注射用水來作為注射用原料藥合成及純化的最終處理不可。必須確定的是，該水系統必須經確效來確保最低的內毒素/微生物污染。在原料藥廠，特別是注射用藥之原料藥，通常使用超濾法和逆滲透法處理生產用水，雖然超濾法無法有效減少熱原含量，但可減少水中大分子量的內毒素。如同逆滲透法，超濾法並不是絕對的，但是可以減緩其污染程度。此外，就像先前討論過，這些系統必須付出相當心力作維護保養，以確保系統正常運作。對非注射用藥之原料藥製造，仍須留意微生物污染，某些國家供應加氯處理的飲