水针配制系统及药液输送管路清洁消毒与灭菌验证方案

验证代号：VP-3004-01存档日期：水针配制系统及药液输送管路清洁验证方案起草人部门日期生产技术部兹证明我已审核同意盐酸雷莫司琼注射液工艺验证方案审核人部门日期批准人部门批准日期一、概况1.设备简述浓配罐、稀配罐、高位槽及药液输送管路主要用于小容量注射剂（盐酸雷莫司琼注射液）的生产，为保证生产中不产生交叉污染，即使用本配制系统生产产品时没有来自上次产品及清洗过程所带来污染的风险，我们将对设备清洗部位，采用不同的取样方法、检验方法，对最终结果进行评价。。2、验证小组人员及分工：部门人员主要负责项目组长负责验证工作的指导及协调工作、验证方案和验证报告的审批、对验证提出建议与评价生产技术部负责水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌相关标准操作规程的制定和操作，负责验证的方案和验证报告的起草，吴俊负责验证数据资料的收集并汇总质量管理部负责审核验证的方案和报告，负责验证过程的监督、验证资料的归档负责水针配制系统及药液输送管路清洁与灭菌后的检测3.验证安排时间2011年11月2日-2011年11月30日二、验证范围：小容量注射剂配制系统及药液输送管路三、验证内容1.验证目的确认当设备按已制定的清洁规程进行清洗后，可将设备上残留的污染物的量清除到规定的限度标准要求。即通过设备清洗过程，消除了即将生产产品受前产品遗留物及清洗过程中污染物污染的风险。2原理本验证方案根据我公司生产品种的实际情况，该生产线目前只用于盐酸雷莫司琼注射液的生产，我们选择盐酸雷莫司琼注射液生产结束后对其进行验证，对该配制系统及料液输送管路的清洁情况进行检查。3.执行的清洁程序水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程（SOP-PM-3003-00）4.验证项目与方法4.1化学残留检查在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗，保留最后一次了淋洗水保留取样，测盐酸雷莫司琼注射液的含量，连续检测三批。4.2可见异物检查用洁净的比色管在最后一次淋洗水取样，测可见异物，连续检测三批。4.3表面微生物限度检查可靠性的验证在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗后，用无菌棉签擦拭稀配罐、浓配罐，擦拭面积25cm2。取样前，无菌棉签须在无菌生理盐水中润湿。取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测，同时做空白对照。取样位置为不同的三个区域，连续验证三批。在最后一批生产结束后，关门稀配罐、浓配罐，分别于3、6、9小时同法取样，检测微生物限度，最后一次取样后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洁后同法取样检测微生物限度，并关闭配制罐，于第二天、第三天、第四天同一时间同法取样测微生物限度。取样时，应用力平稳而缓慢地擦拭取样点，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另外一面也进行擦拭，但与前次擦拭的移动方向垂直。擦拭取样示意4.4化学残留取样回收率的测定方法在配制罐中加入43000ml注射用水，配制盐酸雷莫司琼（26μg/ml）溶液50ml，倒入配制罐中，搅拌，从取样口取样测盐酸雷莫司琼溶液测含量，连续取样三次测含量，计算，得平均回收率E值。要求取样回收率大于0.5。如果取样回收率大于0.5，为使结果更准确严格，将回收率E定为0.5。4.5表面微生物限度取样回收率测定方法精密量取金黄色葡萄球菌菌液（浓度为50-100cfu/ml）1ml使其均匀分布于25cm2的不锈钢板上，自然干燥后，用无菌生理盐水将无菌棉签润湿后。按4.3进行取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测。该验证重复做三次。计算取样回收率。取平均值，要求取样回收率大于50%。4.6可接受标准4.6.1可见异物检查：不得检出明显可见异物，微细可见异物如有检出不得超过4个。4.6.2化学残留可接受标准4.6.2.1残留量限度标准洗液法残留量限度的确定◆残留量限度表示方法及计算WA=10×A×E/BWA为残留限度A为下一批盐酸雷莫司琼的批量；B为最后清洗液体积；E为取样回收率。◆残留量限度表示方法及计算WA=10×43000×0.5/70000=3.07ppm4.6.2.2检测限度确定将已知准确浓度的盐酸雷莫司琼对照品浓溶液，用流动相精密稀释成各种低浓度的盐酸雷莫司琼对照品溶液，照盐酸雷莫司琼注射液含量测定的方法，精密吸取各种低浓度的对照品溶液各20ul，分别进样，记录色谱图；将低浓度的对照品溶液测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，以信噪比为3:1或2:1时的相应浓度或注入仪器的量作为其检测限。R4.6.2.3合格标准供试液的含量小于3µg/ml。4.7微生物验证及可接受标准表面微生物限度≤3CFU/25cm24.8灭菌验证方法及步骤4.8.1生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）挑战性试验验证方法：在浓配罐、稀配罐及药液输送管路清洁后，在浓配罐、稀配罐里各放置1支生物指示剂，然后打开纯蒸汽阀门灭菌121℃，15分钟。4.8.2灭菌后取出生物指示剂拿至质量管理部进行培养。4.8.3可接受标准：灭菌后生物指示剂经培养后显阴性。4.9验证记录清洁验证记录编号：R-VP-3004-01-01-00批号取样位置检测次数可见异物化学残留µg/ml微生物(CFU/25cm2)检验人复核人结论浓配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次浓配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次浓配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次总结化学残留取样回收率的测定记录编号：R-VP-3004-01-02-00在配制罐中加入ml注射用水，称取盐酸雷莫司琼_______g置于50ml容量瓶中，加水稀释至刻度（浓度约26μg/ml），得盐酸雷莫司琼溶液50ml，浓度约μg/ml配制盐酸雷莫司琼溶液50ml，倒入配制罐中，搅拌，得浓度为μg/ml盐酸雷莫司琼溶液，从取样口取样测盐酸雷莫司琼溶液测含量，连续取样三次测含量，含量①_______μg/ml；②_______μg/ml；③_______μg/ml，计算：取样回收率①%；②%；③%；得平均回收率E值为_____________。相关计算：取样人：检测人：日期：表面微生物检测记录编号：R-VP-3004-01-03-00次数第一次第二次第三次培养天数123123123空白对照取样部位浓配罐稀配罐结果取样日期：检查部门：检查人：结论：确认部门：确认人：日期：生物指示剂观察记录编号：R-VP-3004-01-04-00次数标号日期位置培养结果结果24小时48小时第一次1浓配罐2稀配罐阳性菌--第二次1浓配罐2稀配罐阳性菌--第三次1浓配罐2稀配罐阳性菌--检查部门：检查人：结论：确认部门：确认人：日期：