抗生素微泵给药与临床思维

1抗生素微泵给药与临床思维辛栋轶1，林峰1，谢觉醒1，沈吉1，辛学俊21，肝胆外科2，临床药学浙江省台州市第一人民医院（318020）摘要：目的探索抗生素微泵给药与临床思维调整的意义。方法总结药动学药效学（PK/PD）理论延伸到微泵给药后对临床治疗效果的变化，分析其对临床思维的影响，汇总当前抗生素延时给药的配伍稳定性研究资料，初步提出评估意见。结果，时间依赖型抗生素，微泵给药可提高TMIC参数，使抗生素发挥极致的抗菌潜能，极大地提高抗感染治疗效果。中国医学论坛报有16篇专题介绍国际国内专家经验。重点对多重耐药感染、重症感染病例，专家们基本共识是“增大剂量、联合用药、增加给药频次、延时给药”。特别对多重耐药的鲍曼不动杆菌感染，反复论述，强调美罗培南+舒巴坦、粘菌素、替加环素、氨基糖苷类等联合用药。调研抗生素微泵给药时间段中的药剂学稳定性，成为能否微泵给药的先决条件。但该领域尚缺乏深入研究，几乎是空白。国际上对美罗培南获较肯定延时给药的意见，亚胺培南存在争论，哌拉西林他唑巴坦钠延时给药24h、头孢他啶延时给药12h，其稳定性受质疑。比厄培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢孟多、头孢哌酮钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸等有研究资料，支持可微泵给药。结论微泵给药是优化临床抗生素合理用药的重要方法，其稳定性需深入研究，医药结合大有作为。关健词，时间依赖型抗生素PK/PDT＞MIC延时给药微泵β-内酰胺类稳定性临床药学MicropumpinfusionofantibioticsandclinicalthinkingXINdong-yi，LINFongXIEjue-xingSHENJIXINXue-junDepartmentofHepatobiliarySurgery,,Thefirstpeople'sHospital,TaizhoucityofZhejiangProvince318020,ChinaABSTRACTBJCTIVEToexplorethesignificanceofmicropumpinfusionofantibioticsandclinicalthinking.METHODSummaryofpharmacokineticpharmacodynamic(PK/PD)theoryisextendedtothemicrochangesofclinicaltreatmenteffectafterdosingpump.Analysisoftheeffectonclinicalthinking.Summaryofcurrentantibioticdelaytostudyonthestabilityofdrugcompatibility.Thepreliminaryassessmentopinionsputforward.RUSULTSTimedependentantibiotics,micropumpinjectioncanimprovetheTMICparameters.Toplaytheultimateantibioticsantibacterialpotential.Greatlyimprovetheantiinfectiontreatment。ChineseMedicalTribune,16topicsofinternationaland------------------作者简介：辛栋轶（1978-），主治医师，从事肝胆外科临床工作；电话：[phone]，Email：[e-mail]；通讯作者：辛学俊（1949-）主任药师，从事临床药学研究工作，Email：[e-mail];通讯地址：浙江省台州市黄岩区城关横街218号;（邮编：318020)；电话：[phone]domesticexpertsexperience。Expertsconsensusonincreasingthedose,drugcombination,increasethefrequencyofadministration,delayeddeliveryinthecaseofmultidrugresistantinfections,andsevereinfection.EspeciallyforthemultidrugresistanceofBaumanAcinetobacterinfection,repeatedlydiscussed.Meropenemandsulbactam,colistin,tigecycline,aminoglycosidescombinedmedicationwereemphasized.TheInvestigationofantibioticpharmacydrugtostabilityofmicropumpintimesegmentisamicropumpcangiveaprerequisiteformedicine.Butthefieldisstillalackofin-depthstudy,isalmostablank.Theaffirmationofdelayedadministrationviewstomeropenemwas.Imipenemcontroversy.Piperacillintazobactamsodiumdelaytreatmentfor24h,ceftazidimedelaytreatmentfor12h,itsstabilityisquestioned.Biapenem,Cefepime,Ceftazidime,Cefamandole,CefoperazonesodiumandSulbactamSodiumforinjection.Researchdatasupportthemicropumpinfusion.CONCLUSIONMicropumpinfusionisanimportantmethodtooptimizetheclinicalrationaldruguseofantibiotics.forfurtherresearchofitsstability.Medicinehasmuchtooffer.KEYWORDSTimedependentantibioticsPK/PDT＞MICdelayedadministrationmicropumpβ-lactamstabilityclinicalpharmacy1，概述：1，1，什么是抗生素微泵给药（延时给药）。时间依赖型抗生素，基本上为消除半衰期短，代谢排泄快，不易长时间保持体内有效血药浓度特点。为了达到较高血药浓度，国内外抗生素专家提出方法之一：增加给药次数，缩短给药间隔，延长给药时间。“延长给药时间”俗称为“延时给药”。国内临床多采用“微泵”装置，可准确方便达到“延时给药”要求，同时减少输液量，减轻心脏负荷。1，2，抗生素微泵给药理论基础时间依赖型抗生素，常规给药方法静脉滴注30min完成。至下一次给药前的一段时间，即“给药间隔”。一天中增加给药次数，即缩短了给药间隔。给药间隔除以药物消除半衰期值，就得到了药物消除半衰期数，继之可推算出体内药物残余浓度。药的浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）值的时间与整个给药间隔时间比值，称药动学药效学理论参数（T＞MIC）。在给药次数不变的情况下，延长每次给药时间，相当于缩短了每次药物代谢衰减的时间值，即减少药物半衰期的个数，提高了体内药物浓度。在同一细菌耐药水平下，则提高了（T＞MIC）数值，增强了抗菌能力，发挥了该药最大抗菌潜能。美平(2gq8h)的输注时间延长3h,可使MIC8μg/ml至16μg/ml细菌的TMIC可从40%增至52%附表【1】。洛伦特（Lorente）等对呼吸机相关性肺炎（VAP）患者持续给药和间断给药研究，美罗培南1g，q6h，“延时6h”和“常规30min”不同给药方案14天的治愈率，90.5%对59.6%（所有感染菌）；84.6％对40.0%（铜绿假单胞菌)附表[2]。我们临床实践也表明，同一剂量的碳青霉烯类，当静滴30min无效时，改延时给药3h变有效。2，抗生素微泵给药与临床思维2，1，临床抗感染治疗成败涉及的三大因素。（1）人的因素：人的免疫力大小，是抗感染成败的根本的内在因素。(2)药的因素：抗生素的抗菌方向和强度；(3)细菌因素：细菌学方向（革兰氏阴性菌（G-）或阳性菌（G+）或真菌或病毒）和细菌耐药力大小，这也成为临床难点。2，2，思维之一：细菌学不明，抗G-菌药物延时给药而无效，要考虑抗生素的细菌学方向是否正确。感染性疾病，在没有获得病原学之前，往往经验治疗。对重症感染，一般采取“降阶梯”策略。3对临床治疗未达预期结果时，要分析本治疗方案是否发挥极致水平。时间依赖型抗生素延时给药，可发挥该类药的最大抗菌潜能。病例1，胆囊结石术后，并发肺炎，病原学不明，经验治疗比厄培南足量规范微泵3h，静脉滴注，治疗4天无效。经分析，比厄培南属碳青霉烯类，在抗G-菌药物中，抗菌力度较高，用药方案已延时给药，已发挥较大潜能。目前临床治疗无效，要怀疑为该肺炎是否存在G+菌感染可能。经后续调整治疗方案，在原有方案不变基础上，增加经典抗G+菌药万古霉素，立即见效，由此明确了的病原学方向，撤离了比厄培南，继续万古霉素治疗，痊愈出院。2，3，思维之二：经验治疗无效，要考虑本方案是否已发挥到极致抗菌水平，增加剂量，延时给药是国际推崇方法。病例2，2014年7月，32岁产妇，产后40天急性阑尾炎发作，术后感染高热。患者对青霉素类、头孢菌素类抗生素过敏，临床医生采用：依替米星治疗5天，无效。改用美罗培南（0.5，q8h，静脉滴注，30min）+奥硝唑针(0.5,bid，静脉滴注30min)，治疗5天，无效。调整美罗培南每次给药时间微泵3h，余不变。2天后，感染控制，血常规和体温均转正常。阑尾炎术后感染，经验治疗，主要是抗G-菌。本例美罗培南在治疗方向，用法用量均符合常规，初始治疗失败，改用微泵3h给药获成功，表明原抗菌方案抗菌强度未达到细菌耐药有效水平之上。本例与希腊专家Falagas教授报告病例相似：一例15岁女孩阑尾切除术后出现持续性肺炎克雷伯菌脓毒症，给美罗培南间断静脉输注（首剂1g，之后2g/8h），并联合静脉使用庆大霉素及粘菌素，脓毒症症状仍持续，随后改持续输注美罗培南6g/d后治愈附表【3】。病例3，男，69岁，胃穿孔术后并发严重腹部感染，伴类风湿性关节炎、高血压病、糖尿病、低蛋白血症等，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）3.0，q8h，静脉滴注，30min，治疗10余天无效。临床药学会诊，改用美罗培南1.0，q8h，延时3h，静脉滴注，22h后控制感染，体温正常，最后痊愈出院。本例相当于连续升级2个抗菌强度等级：（1）抗生素升级，美罗培南替换头孢哌酮钠舒巴坦钠；（2）抗菌药用法升级，改静脉滴注30min为延时3h静滴，提高T＞MIC值。2，4，思维之三：病原学明确，选药准确，方案正确，但无效，要确认是否延时给药执行到位，发挥其相应的极致抗菌水平。病例4，女，50岁，原发性脑内出血，急诊术后高热，体温40℃，脑脊液培养回报：大肠埃希菌，超广谱酶（ESBL）（+）。药敏报告:美洛培南敏感。临床应用美洛培南+万古霉素，联合治疗，仍难以控制感染，表现脑脊液指标下降，但高热不退。临床药师会诊建议：（1）停用万古霉素；（2）增加哌拉西林他唑巴坦钠，加强抗G-菌强度；（3）改美洛培南静脉滴注“30min”为“微泵3h”。次日回访，仍不见效，继续发热。核查，发现美洛培南“微泵给药”并未落实，再次强调落实“微泵给药”，即见效，次日体温正常。本例如要否定细菌学报告，否定美罗培南的抗G-菌治疗方向，必须使美罗培南应用方案达极致抗菌强度，延时给药，即为有效办法。2，5，思维之四，病原学不明，感染难控制，必须采用极致抗菌强度“广复盖”，抗G-菌药延时给药为方法之一。病例5，男，35岁，腰神经鞘瘤术