抗生素的研究及进展

抗生素的研究与发展摘要：抗生素是微生物学的一个重要发展方面，近几十年来抗生素飞速发展，已经成为重要的生产工业。抗生素类药物现在是使用最为广泛的药物，所以，现在抗生素的滥用也越发严重。抗生素的研究与发展正在日新月异的进步，但对于抗生素类药物的要求越来越严格，人类在使用抗生素时应慎用。抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。一）抗生素的历史：1877年，Pasteur和Joubert率先观察了普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。随着1936年，磺胺的临床应用，其开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年，在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了结核。1947年，出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。1948年，四环素出现，这是最早的广谱抗生素。1956年，礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年，喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。1头孢菌素类抗生素已由第代发展到第四代，主要研究动向是提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性20世纪90年代后新上市的第四代头孢菌素，对金葡菌等革兰阳性球菌的作用强于第三代，对头孢菌素酶（AmpC）的稳定性也优于第三代，因产AmpC酶而对第三代头孢菌素耐药的肠杆菌属、柠檬酸菌属、普罗菲登菌属及沙雷菌属仍对第四代头孢菌素敏感；对铜绿假单胞菌属的活性与头孢他啶相仿或稍差［１］，临床应用品有头孢吡肟、头孢匹罗。近年来口服头孢菌素发展迅速，除第一代头孢菌素外，已有许第二代和第三代口服头孢菌素相继用于临床。如已完成临床评价的新头孢菌素－头孢丽定，对革兰阳性与阴性菌都有良好的抗菌活性，抗铜绿假单胞菌活性也比头孢他啶强4倍。当致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性与对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定性有所增加的头孢菌素类。2碳青霉烯类抗生素抗菌谱最广的一类β-内酰胺类抗生素，抗菌活性强，对β-内酰胺酶（包括产ESBLS和AmpC酶）高度稳定。对铜绿假单胞菌外膜的透过性强，最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，对革兰阴性菌也有一定的抗菌后效应（PAE），迄今有2种新碳青霉烯首次上市［２］。比阿培南：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌，需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对肾脱氢肽酶（DHP-1）比美洛培南稳定。静脉点滴150mg，Cax8.8μg/ml，T1/21h，24h尿中排除60％～70％，血清蛋白结合率7％～10.2％。治疗呼吸、尿路、腹腔及妇科领域感染有效率91％，不良反应少，从未发现中枢神经症状。厄他培南：对β-内酰胺酶与DHP-1稳定，抗菌谱，抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长（3.3～4h），主要经肾排泄（24h内排出35％～55％），每日1次给药1g，治疗各种社区重度与混合感染都获得良好的疗效。当前此类药研究动向是：（1）寻找抗铜绿假单胞菌活性有所增强的碳青霉烯；（2）寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革兰阳性耐药菌活性较强的碳青霉烯；（3）改善体内动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯；（4）改善安全性；（5）发展口服品种。3氨基糖苷类抗生素近年来形成了每日1次的给药方案，其依据为：（1）可以减低耳肾毒性；（2）氨基糖苷类属于浓度依赖抗生素，其杀菌活力及临床疗效与血药浓度呈正相关（在一定范围内）；（3）氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定程度的PAE，因而可适当延长给药间期，减少给药次；（4）细菌对于氨基糖苷类有适应性耐药，但一作用是可逆的，经过一段时间后药物的摄入又可恢复；（5）单次较高剂量给药可避免耐药突变株的产生。针对此类药存在的肾耳毒性和细菌耐药性，近年来通过结构修饰及每日1次的给药方案已明显改善了耐药性和肾耳毒性，目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷—阿贝卡星，该药不易受氨基糖苷钝化酶修饰，对多的氨基糖苷耐药菌有作用，抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强的抗菌力，MIC50与MIC90为0.39与1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖苷。依替米星抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA也有较强作用。4大环内酯类抗生素近年来开发的新品种有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰麦迪霉素、罗他霉素等，在药效学、药动学特性以及不良反应等方面较沿用品种均有所改进。新品种特点是对胃酸的稳定性增加，生物利用度高，血药浓度和组织浓度增高，半衰期延长，每日的给药剂量及给药次数减少，胃肠道等不良反应也明显减轻，临床适应证有所扩大。当前研究主要动向是继续利用化学与生物学等方法修饰结构，以期改善耐药性并研究开发抗菌以外的应用。（1）泰利霉素：为第一临床应用的酮内酯，与核糖体有两个以上结合点，对耐药革兰阳性球菌作用显著增加，对大环内酯耐药菌尤其肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织内有较高的药物浓度，T1/210～14h，血清蛋白结合率70%，大部分经肝脏代谢，尿中排除率约15%，口服生物利用度57%，适用于社区呼吸道感染（800mg/d）。（2）赛霉素：性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，对MRS、耐万古霉素与红霉素的肠球菌作用较差。T1/23.6～6.7h，血清蛋白结合率90%，预期疗效与泰利霉素相似。5四环素类抗生素由于四环素的广泛应用，近年来细菌对四环素类耐药现象严重，因此限制了本类药物的应用。目前四环素类已不再作为常规细菌感染的选用药物，主要适应证为立克次体病、布氏杆菌病（与其他药物联合）、衣原体感染、支原体感染、霍乱及回归热等。该类药存在的主要问题是细菌耐药性和不良反应严重，多年来，几无进展。为了克服耐药性问题，作了下列探索［3］：（1）天然药物筛选；（2）结构修饰寻找半合成四环素。.6糖肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制MRSA等革兰阳性菌重症感染“王牌”药物。新糖肽类抗生素［4］：（1）Oritauancin（LY-333328）的T1/2长，AUC比万古霉素大10倍，对耐万古霉素肠球菌（VRE）MRS与耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）有较强活性；（2）雷莫拉宁：能抑制细胞壁肽聚糖合成，但作用位点不同于万古霉素。对需氧性与厌氧性革兰阳性细菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的屎肠球菌也有作用。MIC为0.5～4μg/ml，分子较大，口服吸收不良，有望作外用制剂和治疗胃肠道黏膜表面感染。抗生素的研究抗生素（antibiotics）是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。也可以说是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。抗生素的发现是上个世纪人类历史上最重大的成就之一，1928年，英国微生物学家亚历山大.弗莱明首先发现了人类第一个抗生素----青霉素。［5］其实，人们在很早以前就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用。随着科学的发展，人们终于揭示了此现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，所以，还是称为抗生素更符合。抗生素主要包括以下几种分类：［6］（一）β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。二、抗生素的研究价值抗生素的发现，为我们人类解决了很多难题，在人们被病痛所困扰时，抗生素其价值是何等的高，为人类，动物解除了病痛，使我们才健健康康。（一）在医疗上的价值半个多世纪以来抗生素在治疗人的感染性疾病，保证人类健康方面取得了令人瞩目的成就。例如；主要由革兰氏阳性菌引起的痈，丹毒，呼吸道感染；传染性很强的流行性脑膜炎；死亡率很高的败血症，严重威胁儿童生命的肺炎。［15］主要由革兰氏阴性菌感染的胆囊炎，伤寒，菌痢，尿路感染以及由结核分枝杆菌引起的结核病等均得到了控制。半合成抗生素的开发应用，增强了抗生素抗菌力，扩大了抗菌谱，对耐药菌有效，耐酸，便于口服并减低了毒副作用，其临床应用范围更加扩大。在对付真菌感染的疾病方面也有一定的疗效。近几年来，由于广谱抗生素，肾上腺皮质激素，免疫抑制剂等的广泛应用以及心，脑大手术的进行，使深部真菌病的发生率日益增多。还有抗生素在正向着抗肿瘤方面发展，分别对肺癌，胃癌，鳞状上皮细胞癌以及各种类型的急性白血病等有一定疗效，但其中大多数毒副反应较大。由于抗肿瘤抗生素的综合治疗中占有一定的地位，所以国内外仍在努力寻找新的高效低毒抗肿瘤抗生素。（二）在农业上的价值目前农用抗生素的品种按大类分为抗真菌，抗细菌，杀虫除草以及刺激植物生长抗生素等。［9］和化学农药相比，农用抗生素具有选择性强，用量少，不危及人，畜安全和破坏自然环境，病虫害不易产生抗性等优点，因而更符合现代农业生产对农药的要求。抗生素越来越广泛地应用于植物保护，防止粮，棉，蔬菜，水果的病害，处理种子，并可减少因使用化学农药造成的环境污染。用链霉素防治柑橘溃疡病；链霉素与硫酸铜混合使用防治黄瓜霜霉病，同时对白菜和黄瓜有刺激生长的作用，使产量显著提高；春雷霉素用于防治水稻稻瘟病；內疗素能消灭红麻种子胚内潜藏的炭疽病菌，治疗苹果腐烂病。（三）在畜牧业上的价值抗生素在畜牧业上用以治疗和预防牲畜的疾病及作为幼畜、幼禽的生长刺激素，绝大部分医用抗生素都能有效地用于治疗禽畜的感染性疾病，已有十多种抗生素用于兽医临床。从土壤微生物的代谢产物中筛选具有除草、杀虫或杀线虫活性的新化合物的报道以每年几百种的速度增加。［9］阿维菌素就是一种农、畜共用抗生素，及低剂量就能防治多种农业害虫、害螨并杀灭某些线虫和节枝动物，已被许多国家广泛使用。我国用于兽药的抗生素已有10多种。国际抗生素的发展现状现在，抗生素类药物应用越来越广泛，抗生素进入了全盛时代。新品种不断上市，竞争激烈；滥用抗生素日趋严重，使耐药性也不断增加；各国政府为减少医疗保健的开支，采取降低药价的措施。国外通过抗生素生物合成基因的克隆来提高抗生素产量，这是近年来研究领域的热点。［7］抗生素的发展趋势对于当前国际