抗结核药物副反应及处理.

1抗结核药物的不良反应及处理肖和平2背景纠纷率治愈率/完成治疗率耐药率3不良反应分类4WHO分类TOXCICEFFECTSIDEEFFECTSECONDARYEFFECTALLERGYREACTION依赖性/成瘾性IDIOSYNCRATICREACTION致畸作用THEOTHERS致癌作用5我国习惯分类过敏反应胃肠道反应肝损害血液系统反应神经系统反应骨关节反应呼吸系统反应其他：内分泌，糖代谢，电解质肾损害6轻中重IUATLD分类不常见常见罕见7药物分类8第一线抗结核药物异烟肼链霉素利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇氨硫脲9第二线抗结核药物氨基糖苷类硫胺类利福类氟喹诺酮类对氨基水杨酸环丝氨酸大环内酯类砜类结核放线菌素—N-内酰胺类抗生素+酶抑制剂紫霉素异烟腙10主要是毒性反应和过敏反应。药物性肝损多属毒性反应，是最为常见的不良反应；药物性皮疹则为过敏反应中的主要类型。大多数抗结核药物同时具有毒性反应和过敏反应，往往以其中某一类型为主。抗结核药物不良反应多发生于老年、营养不良、酗酒、慢乙酰化型以及严重结核病患者，不良反应发生后继续给药可导致严重后果。因此，掌握抗结核药物不良反应及处理不仅可减轻病人的痛苦，甚至拯救其生命，还可以提高病人的依从性，进而有利于结核病的控制。11各种抗结核药物的不良反应12（1）过敏反应，如皮疹、发热甚至过敏性休克。（2）急性毒性反应，如麻木、头晕、耳鸣等，重者可出现呼吸困难和意识不清等。（3）慢性中毒1）神经毒性：主要为听觉障碍，可造成终身耳聋。2）肾毒性：多为管型尿和蛋白尿。3）骨髓受抑：如粒细胞缺乏，血小板减少等。SM13INH1、神经炎四肢感觉异常腱反射迟钝肌肉痉挛视神经萎缩肌肉轻瘫视神经炎142、中枢神经系统症状：欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、排尿困难、记忆力减退、注意力不集中、头晕、失眠、疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。3、过敏：发热、皮疹，或其他表现。4、内分泌失调：男性乳房发育、阳痿，泌乳、月经不调。5、胃肠道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘。6、肝损：肝功能异常，极少数病人可发生肝细胞性黄疸。7、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。15RFP1、发生率较少但应引起注意的症状有：畏寒、呼吸困难、头昏、发热、头痛、肌肉骨骸疼痛、寒战(流感样综合征)，采用间歇疗法者易发生，也可产生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为产生的机制是免疫反应所致。2、发生率极少的有尿液混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少(间质性肾炎)、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱(肝炎前驱症状)、咽痛、异常青肿或出血(血液恶液质)、眼睛或皮肤黄染(肝炎)。3、不良反应持续存在需引起注意者有：腹泻，尿、唾液、粪便、痰、汗液及泪液呈梧红或红棕色，胃部痉挛。发生率较少者有瘙痒、发红或皮疹(过敏反应)、口舌疼痛(真菌生长)。16EMB1、球后视神经炎：发生率较高，每日剂量25mg／kg以上时易发生。表现为视力模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小。视力变化可为单侧或双侧的。2、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等，一般较轻，病人多能耐受。3、过敏反应：发生率较少，表现为畏寒、关节肿痛(尤其大趾、髁、膝关节)、病变关节表面皮肤发热拉紧感(急性痛风、高尿酸血症)；极少出现皮疹、发热、关节痛，或麻木、针刺感、烧灼痛或手足软弱无力(周围神经炎)。17（1）对肝脏有损害，可能与药物排泄缓慢以及肝脏蓄积有关，每日口服3克，肝脏损害者达15％，出现黄疸者占2～3％。（2）关节痛，发生率为1～7％。这是因为吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸抑制了尿酸在肾的排除，尿酸积聚，出现高尿酸血症，所以出现“痛风样发作”或关节痛。（3）过敏反应如发热、皮疹和其它皮肤反应。由于光敏感性，病人如在阳光下暴露皮肤，皮肤可呈棕红色，和日光晒伤一样。（4）其它不良反应还有神经过敏，排尿困难PZA18（1）胃肠道反应，如上腹不适、胃纳减退、恶心、呕吐、腹泻等。（2）皮肤损害，如过敏性皮炎、皮疹。（3）肝毒性，如肝功能异常、黄疸等。（4）白细胞和血小板减少。PAS19（1）食欲下降，恶心，返酸。（2）腹痛，腹泻。（3）舌炎，口腔炎。（4）肝功能异常，黄疸。PTH20胃肠道功能失调：厌食、恶心和呕吐。中枢神经系统症状：眩晕、头疼、情绪变化和罕见的抽搐。光敏反应：占用药患者的0％～0.04％，光敏毒性的危险性为SPFXCPFXOFLX。肝功能异常：多为血浆转氨酶一过性升高。有碍于生长或对正在生长的软骨产生损害。其他：嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等，通常轻微，且发生率很低。FQ21表1治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物*治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物*药物简写每日用药主要毒副反应剂量(mg)氧氟沙星OFLX（O）600-800胃肠功能紊乱，头疼，焦虑，震颤，鹅口疮，皮疹，发育中的软骨损害环丙沙星CPFX（Ci）1000-1500同上左氧氟沙星LVFX（V）400-500**同OFLX，较轻司氟沙星SPFX（Sp）300-400光敏反应，余同OFLX丙硫异烟胺PTH（Pt）600-800胃肠反应，肝功能损害，关节疼痛，口感金属味对氨基水杨酸PAS（P）8000-12000胃肠反应，肝毒性对氨基水杨酸Pa800-1200同INH和PAS异烟肼22阿米卡星AK（A）400-600听神经和肾脏损害卷曲霉素CPM（Cm）500-1000血电解质异常，余同AK环丝氨酸CYC（Cy）500-750中枢神经系统毒性反应利福布汀RFB300-450中性白细胞减少，血小板减少，肝炎，葡萄膜炎，狼疮综合症。克拉霉素CTM1000-1500***胃肠道反应远低于红霉素，可有口感金属味。氯苯吩嗪CFM200-300恶心，头晕，皮肤红染,皮肤瘙痒治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物*(续)药物简写每日用药主要毒副反应剂量(mg)23药物过量24INH抽搐、神志不清、昏迷，甚至急性肝坏死。25RFP精神迟钝；眼周或面部水肿；全身瘙痒；红人综合征(皮肤粘膜，及巩膜呈红色或橙色)。有原发肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。26EMB视觉精神过敏低钙27药物的相加与交互作用28---------------------------------------------------------------------组别选例肝炎例数%---------------------------------------------------------------------A.INH（单个）382572100.55B.INH（无RFP+其它药）2053331.61C.INH（+RFP,±其它药）61051562.55D.RFP（无INH,+其它药）1264141.11---------------------------------------------------------------------------------------------INH+RFP29RFPCY-P450通道HIVPI加快CPFX减缓减缓RFP30不良反应小结31各种抗结核药物不良反应发生率4410.611.114.514.524.642.6051015202530354045HERCSKTZ32标准短化不良反应13.35.23.632.80.7502468101214肝功胃肠关节药热疹听力视力33肝脏损害较易引起肝损INHRFPPZAPTHPAS较少引起肝损EMBRFTFQ34胃肠道反应反应明显PTHPASPZARFP轻度反应EMBRFTFQRFPco35关节病主要药物PZAEMB36神经系统反应CN8EMBCNINHFQEMBSMAKCPMOPTICNEURITISPERIPHERALNEUROPATHYINHE+PTHSMPTH37变态反应主要药物SMRFPPAS38血液系统损害主要药物INHRFPCPM39肾脏损害主要药物SMKMCPM40其他不良反应呼吸道哮喘、呼吸困难、过敏性肺炎、狼疮综合征代谢、内分泌糖代谢紊乱、电解质紊乱、甲状腺功能减退、男性乳房增大少见反应SM-口腔粘膜糜烂，P+H-急性肝坏死41不良反应的处理42改变用药途径停用抗结核药物减少剂量不良反应的一般性处理43常用治疗方法脱敏抗过敏神经(耳鸣、耳聋、眩晕)肝脏血液系统皮肤44链霉素、PAS、异烟肼等药均可引起皮疹、发热等一般过敏反应。在确知致敏药物而反应又不严重时，可试用脱敏治疗，争取重新使用。脱敏时，开始量和递增量都应很小，以免在脱敏过程中出现反应。如在脱敏前已知反应严重，则不宜试用脱敏治疗，仍以换用药物为妥。一、脱敏治疗451、立即用1∶1000肾上腺素0.3毫升注射在TB药物注入的局部肌肉，另以0.3毫升注射于上臂。如病情危急，可每隔10分钟再注射0.3毫升。小儿酌减；2、吸氧，或在病情危急时作气管插管给予人工辅助呼吸；3、血压过低时，立即以去甲肾上腺素1毫克混入5％葡萄糖液200～250毫升中静脉滴入，必要时可提高浓度，或用氢化考的松100～200毫克静滴，或使用血浆。4、肌肉瘫痪软弱无力、呼吸困难者，可皮下注射新斯的明0.5～1毫升(1毫升=0.5毫克)，小儿0.2～0.5毫升；5、抢救中，不得使用氯丙嗪等中枢神经抑制剂。二、过敏性休克的抢救46三、药物性肝损的判断与处理1．肝损害标准血清丙氨酸转氨酶（ALT）2×正常值上限（ULN）时即可认为存在肝功能损害。血清天冬氨酸转氨酶（AST）2×ULN、伴有AST/ALT（即R）5时提示肝细胞损害。血清碱性磷酸酶（ALP）2×ULN，同时R2时提示胆管损害。AST和ALP均2×ULN，但2R5时为混合性肝损害。如果出现黄疸、肝性脑病或凝血酶原性时间在治疗过程中降低50%则为严重肝损害。472．肝损害的诊断依据①应用抗结核药物史。②治疗前肝功能检查正常。③有肝损害的症状及体征。④血清学检查显示肝功能异常达到以上标准。⑤除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎。在诊断过程中，尚需考虑是否同时应用其他可导致药物性肝炎的药物。48①ALT3×ULN，无肝损害症状，可继续用抗结核药物。②ALT2×ULN而3×ULN，有肝损害的症状或肝损害促发因素应停药。③肝功能异常伴皮疹、关节炎等过敏反应应停药。④肝功能异常伴有黄疸时停药。⑤ALT≥3×ULN、ALP≥1.5×ULN及血清胆红素（TB）≥2×ULN时停药。3.停药指标494.肝损害处理（1）一般处理卧床休息，给予易消化和营养丰富的饮食及多种维生素。（2）支持治疗静脉补充氨基酸、白蛋白等。（3）改善肝功能还原型谷胱甘肽；门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸等促进黄疸消退。（4）拮抗剂若确定肝损害为INH引起，应经静脉途径给予大量的维生素B6。（5）过敏性肝损害肾上腺皮质激素。（6）急性、亚急性肝功能衰竭处理，包括肝性脑病及脑水肿治疗，感染、出血的预防及治疗，肾功能衰竭和电解质紊乱的治疗。505.肝功能恢复正常后的抗结核治疗肝功能恢复正常后，原则上避免使用已确定的致肝损害的药物，更改治疗方案，避免肝损害的激发。（1）轻度结核病可选用对肝脏影响小的药物，如INH、EMB、SM，不必冒险再发生肝损害。（2）重度结核病可试用含利福喷汀的联合药物治疗。（3）具有明显的肝损害因素及严重肝损害者，可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物，如EMB、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。（4）减少药物剂量取按体重计算的治疗量低限或间隙用药。（5）鉴于用药后，若又引起肝损害，则肝功能异常会出现得更早、更严重，因此在用药后必须密切监测肝功能，1周检测1次，必要时72h检测1次。（6）过敏性肝损害者可采取逐个先给予过敏几率较少的药物方法，一旦确定过敏药，不再应用，并以其他药物取代。51药物过量的处理52INH（1）停药。（2）保持呼吸道通畅。（3）采用短效巴比妥制剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6剂量为每１mg异烟肼用１mg维生素B6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清