抗菌药物作用及作用机制.

细胞膜细胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺类甲氧苄啶抗代谢药喹诺酮类利福平核酸合成或功能抑制剂四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素蛋白合成抑制剂b-内酰胺类万古霉素胞壁合成抑制剂氨基糖苷类Aminoglycosides四环素Tetracyclines大环内酯Macrolides氯霉素Chloramphenicol蛋白合成抑制剂氨基糖苷类AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseHOHNNHOOHHOCH2NNHOCH3CHOOHOOHNOHOHCH2OHCH3Streptidine链霉胍Streptobiosamine链霉二糖胺5’3’30Ssubunit50SsubunitNascentpeptidechainmRNANormalbacterialcellAminoglycoside-treatedbacterialcell3’5’Drug(blockofinitiationcomplex)Drug(miscodedpeptidechain)Drug(blockoftranslocation)链霉素streptomycin杀菌:结核杆菌、链球菌等G+菌和G-杆菌鼠疫和兔热病的首选药粪链球菌或草绿色链球菌---细菌性心内膜炎（与penicillin或vancomycin合用）二线抗结核药物急性布鲁氏病（与四环素（tetracycline）合用）【药理作用】【药理作用】庆大霉素gentamicin活性较强，抗菌谱较广G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌布鲁氏菌和G-球菌等对链球菌和厌氧菌无效。耳肾毒性用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者---〉易产生毒性。耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害不可逆；蓄积性听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍neomycin、amikacin和kanamycin---〉最易发生耳毒性，streptomycin和gentamicin--〉最易发生前庭功能障碍。【不良反应】肾毒性：肾小管损害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易发生肾毒性【不良反应】神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应Streptomycin：变态反应，皮疹、发热，重者休克、死亡细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。【耐药机制】细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌---〉产生药酶---〉氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化---〉灭活OOR1OHR1OHC2H5OR1OR1OR1OR1R2OOOHN(R1)2R1R1OR1R1HOErythromycinR1=CH3,R2=HClarithromycinR1,R2=CH3大环内酯类Macrolides特异性的和细菌50S核糖体亚单位结合抑制蛋白链的延长【作用机制】结合部位与氯霉素和克林霉素相似四环素类Tetracyclines抑菌药，30S亚基结合抑制蛋白质合成【不良反应和注意事项】肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死二重感染：敏感菌---耐药菌骨和牙：生长期的牙齿和骨骼--孕妇或6岁以下儿童胃肠道反应：早期--药物的直接刺激，后期--肠道菌群的影响氯霉素Chloramphenicol甲砜霉素Thiamphenicol与50s亚单位可逆性结合主要适应症：伤寒和副伤寒不能用青霉素治疗的脑膜炎立克次体感染：替换四环素类---孕妇耐vancomycin而对氯霉素敏感的肠球菌感染细菌性结膜炎--局部用药【不良反应和注意事项】骨髓抑制：全血细胞减少症新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足灰婴综合症药物相互作用：抑制肝微粒体酶毒性、细菌耐药，一般不用SiteofactionDrugsTargetcellwallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycancephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicolpeptidyltransferaseof50Ssubunitclindamycin50Sribosomalsubunittranspeptidationmacrolides50SribosomalsubunittetracyclinesribosomalA-siteaminoglycosidesinitiationcomplexandtranslationfusidicacidelongationfactorGnucleicacidquinolonesDNAgyrasemetronidazoleDNAstrandsrifampicinRNApolymerasefolicacidsulfonamidespteroicacidsynthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolatereductaseAlteredTargetsDecreasedAccumulationEnzymaticInactivationofDrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙类氯霉素类—氟喹诺酮类——B-内酰胺类——大环内酯类—磺胺类四环素类———甲氧苄啶类MechanismOfResistanceToAntibiotics细胞膜细胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺类甲氧苄啶抗代谢药喹诺酮类利福平核酸合成或功能抑制剂四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素蛋白合成抑制剂b-内酰胺类万古霉素胞壁合成抑制剂抗结核病药AntituberculosisDrugs结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵—结核又卷土重来结核分枝杆菌Mycobacteriumtuberculosis“十痨九死”肺结核淋巴腺结核肾结核骨结核结核性脑膜炎目前全球总疫情：20亿人口感染了结核菌现症结核病人2000万每年新发病人数1000万每年还有300万人死于结核病导致30万儿童死亡至少有2／3以上处于发生多种MDR危险中WHO报道：传染病中首要杀手1949年城市人口—15岁结核感染率高达85％以上，结核总体患病率1.750%我国结核病流行病学抽样调查：患病率为3.67‰有传染性肺结核患病率高达1.6‰我国现状：结核菌感染者近3.3亿活动性肺结核病人：约590万人结核病传染源：约200万人结核病死亡：15-25万人全球22个结核病高负担国家之一，排行第二，仅次于印度疫情呈蔓延趋势至少有１５０万例新病人/每年传染性病人超过６５万例MDR所占比例高达28％－41％结核病再度流行的主要原因：艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升多药抗药性(multipledrugresistance)结核杆菌感染，使治疗效果大大降低抗结核治疗的延误或不充分耐药性耐药（DR）、多剂耐药（MDR）结核杆菌美国疾病控制中心统计：1991年：至少有14％的结核病人对抗生素耐药纽约发现的W型结核杆菌—一种新传染病病源免疫力正常的患者死亡率在40％～60％左右免疫功能障碍的人群死亡率达到80％MDR结核患者长期保持传染性1994年WHO及国际防痨肺病联合会—抗结核药物耐药性监测（历时3年）35个国家的监测发现双耐HR同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆菌占2％～14％属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素—继发性多药耐药艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素—常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡—合并结核病艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所有艾滋病的40％我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战常用的抗结核病药第一线抗结核病药:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素疗效好、毒性较小第二线抗结核病药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星疗效较差、毒性较大—主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用抗结核杆菌作用强大对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核杆菌也有很强的抗菌作用明显优于链霉素异烟肼isoniazid【抗菌作用及作用机制】作用机制：特异性、尚未完全阐明可能机制：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝杆菌所独有—胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药prodrug）被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶(mycobacterialcatalase-peroxidase，KatG)激活激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共价复合物阻断分枝菌酸合成—抗菌结核杆菌易产生抗药性—同时致病力也降低停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺)抗药性产生的机制可能与isoniazid不能渗入细菌体内分枝杆菌的细胞中影响mycolicacid生物合成的inhA基因发生错义突变(missensemutation)利福平(rifampin)地中海链丝菌(Streptomycesmediterranei)产生的利福霉素(rifamycin)的半合成品【抗菌作用】抗结核杆菌作用强大加强链霉素和isoniazid的抗菌活性对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用迅速产生抗药性抗药的细菌其毒力也减弱无交叉抗药性SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+p-AminobenzoicacidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurinesPyrimidinesDihydropteroicacidTetrahydrofolicacidDihydrofolicacidRelaxedDNA-Nitroimidazoles利福平-Sulphonamides甲氧苄啶Trimethoprim-Co-trimethoxazoleInhibitNucleicAcidSynthesisQuinolones-乙胺丁醇(ethambutol)抗结核杆菌作用，在pH中性时作用最强抗菌机制尚不清楚单用时可产生抗药性，但较慢故应与其它抗结核药合用无交叉抗药性体内有较强的抑菌作用疗效较isoniazid、链霉素和rifampin弱单用迅速产生抗药性，无交叉抗药性联合应用且可延缓抗药性的产生抗菌作用机制尚不清楚最严重的毒性反应是肝损害一线药，是短程、联合用药的一个重要成分吡嗪酰胺(pyrazinamide)治疗标准方案异烟肼:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；利福平:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌吡嗪酰胺：可以杀细胞内的细菌链霉素和乙胺丁醇：分别具有杀菌和抑菌的作用强化期2异烟肼-利福平-吡嗪酰胺-链霉素/4异烟肼-利福平或2异烟肼-利福平-吡嗪酰胺-/4异烟肼-利福平坚持6个月的疗程