抗菌药物治疗中的.

潘灏白2015．3曾获2011中国医院药学奖──资深药师成就奖省部级科技进步二等奖4项曾任：SFDA药品评价中心专家组专家国家中医药管理局医政司专家组专家中国药学会医院药学专业委员会首届、二屆委员中国医院药学杂志编委专家审稿员河南省卫生厅AIDS专家救治组药学组组长医院管理年临床药学组组长河南药学会医院药学专业委员会主委●现任：省医院药学专业委员会名誉主委HFDA药品审评专家组专家药物间的相互作用(drug-druginteractions,DDIs)。近60年来，随着不断开发出的新药涌入临床，药物跨领域联合使用的机率呈不断上升的趋势。疾病谱的变化：感染性疾病卷土重来，慢性病流行扩张，造成这两类药物使用的品种极增，联合度升高。可能发生新的ADR。2013年，抗感染药物不良反应／事件报告总数达到51.7万例次，其中严重报告2万余例次；二者较2012年分别增长6.6%和14.3%。占总不良反应报告数的39%。2013年国家基本药物不良反应／事件报告中，化学药品和生物制品报告数排名前5位的均为抗微生物药，分别是左氧氟沙星、头孢曲松、头孢呋辛、青霉素和头孢唑啉。研究抗菌药物与其他药物相互作用造成的危害，特别是可能引起严重或危及生命的不良反应实属必要。同时使用的药物越多，潜在的药物相互作用发生的情况就会越多。如果一位患者同时服用10种药物，就有可能发生45对药物相互作用（下图）。但真正具有临床意义DDIs的发生率实际很低。因此常常使人疏忽大意，易造成ADE！1．没有任何形式的药物相互作用。2．发生了具有统计学意义但无临床意义的药物相互作用。3．发生了临床上重要的药物相互作用，但可检测底物药物的浓度（或作用），必要时通过调整剂量来处理。4．发生了临床上重要的药物相互作用，而且最好的处理办法是换用可替代底物药物（也称为“受害药物”——被干扰药物）的药物，或者替换引起药物相互作用的药物（也称“加害药物”）。这样既保证了对目标疾病的治疗，又降低或消除了药物相互作用的危害。例如，某个真菌感染患者（需要使用酮康唑），同时具有睡眠障碍（需要使用三唑仑），就可以用唑吡坦替换三唑仑。5．药物相互作用有危险，可能引起严重的或危及生命的不良反应。◇β-内酰胺类抗生素◎本类抗生素含青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类抗生素。◎每种β—内酰胺类药物相互作用被分为重要、中度或轻微。◎重要的相互作用是指被充分证实且有威胁生命的可能性或危险的相互作用；中度相互作用是指那些需要更多证实和（或）对患者的潜在危害相对较小的相互作用；轻微相互作用是指记录得很少，或对患者表现出极轻微的潜在危害，或发生率很低的相互作用。◇β-内酰胺类◎青霉素类青霉素Benzylpenicillin：(1)与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺类药同用，可减少本品排泄，毒性有可能增加。(2)与华法林同用．可加强其抗凝血作用。(3)与甲氨蝶呤同用，可增加甲氨蝶呤毒性。(4)与四环素类、红霉素、氯霉素、磺胺类等抑菌药同用，可能使本品抗菌作用降低。（5）与考来烯胺同用，再降低本品的吸收。（6）与考来替泊同用,可使本品血浆药物浓度降低。(7)与避孕药同用，可降低避孕药的药效。阿洛西林Azlocillin：(1)与庆大霉素、妥布霉素、多黏菌素合用有协同作用，对铜绿假单胞菌和部分肠杆菌感染可提高疗效，但不宜在同一容器内注射。(2)与丙磺舒合用可提高血浆药物浓度。(3)与肝素、双香豆素及非甾体抗炎药合用；可诱发出血。阿莫西林Amoxicillin：(1)克拉维酸可增强阿莫西林对产生β-内酰胺酶细菌的抗菌活性。(2)丙磺舒可使阿莫西林的血浆浓度提高45%～68%。氨苄西林Ampicillin：(1)与别嘌醇合用可使本品皮疹样反应的发生率增加；尤见于高尿酸血症者。（2）与氯霉素合用，远期后遗症的发生率较之两药单用时为高。(3)氨苄西林降低口服避孕药的效果。哌拉西林Piperapillin：(1)与庆大霉素和阿米卡星或头孢菌素类抗生素合用有协同作用。(2)非甾体抗炎药：可致低凝血酶原症、血小板减少症，胃肠道溃疡等，增加凝血机制障碍或导致出血。不宜与阿司匹林，二氟尼柳合用。(3)不宜与磺吡酮合用，以免增加出血的危险性。哌拉西林钠-他唑巴坦PiperacillinSodiumandTazobatam：(1)与丙磺舒合用，可降低哌拉西林和他唑巴坦的肾清除率而使血浆半衰期延长，但两药的血浆浓度不受影响；(2)与妥布霉素合用可使本品药效失活，使后者的AUC、肾清除率及尿药浓度分别减少11%、32%和38％（3）与肌松药同用，可延长神经肌肉的阻滞作用。(4)与大剂量肝素、口服抗凝药以及抗血小板药合用，应经常检查各项凝血指标。◎头孢菌素类头孢唑林Cefazotin：(1)抗痛风药丙磺舒可抑制头孢唑林的自肾小管排泄，提高血浆浓度。(2)与强效利尿药和氨基糖苷类抗生素联用可加重肾毒性。头孢硫脒Cephathiamidine:本品肌内注射合用丙磺舒1g后，12小时尿排泄量降为给药量的65.7%。头孢呋辛Cefuroxime：(1)与高效利尿药如呋塞米联用，可致肾损害。(2)与丙磺舒并用，使头孢呋辛的有效浓度维持时间较长，同时使AUC增加50%。头孢克洛Cefaclor:抑酸药能减少头孢克洛和头孢泊肟的吸收。头孢丙烯Cefprozil：(1)与氨基糖昔类抗生素合用可增加肾毒性，与强效利尿药合用应谨慎。(2)与丙磺舒合用可使本品的AUC增加1倍。头孢噻肟Cefotaxime：(1)与丙磺舒并用可使头孢噻肟的血浆半衰期延长45%。(2)与强效利尿药合用，偶见加重肾损伤。(3)与庆大霉素、妥布霉素合用对铜绿假单胞菌有协同作用；与阿米卡星合用对大肠埃希菌、肺炎杆菌和铜绿假单胞菌有协同作用。头孢曲松Ceftriaxone：(1)与氨基糖苷类药合用，有协同抗菌作用；但可能加重肾损害。(2)与氯霉素合用，产生拮抗作用。(3)本品可影响乙醇代谢，使血中乙醛浓度上升，出现双硫仑样反应。（4）禁止与含钙溶液配伍。头孢地秦Cefodizime:丙磺舒可延缓头孢地秦自肾脏的排泄，与肾毒性药物联用宜注意观察肾脏功能。头孢克肟Cefixime:头孢克肟可影响乙醇代谢，抑制乙醛脱氢酶的活性，使血中乙醛浓度上升，出现双硫仑样反应。头孢米诺Cefminox（1）与利尿剂（呋塞米等）合用有可能增加肾毒性，应慎用。(2)本品可影响乙醇代谢，使血浆中乙醛浓度上升，显示双仑醒样作用，故用药期间或用药后禁酒。头孢美唑Cefmetazole：(1)与呋塞米等强效利尿药合用可增加肾损害。(2)本品可影响乙醇代谢，抑制乙醛脱氢酶的活性，使血浆中乙醛浓度上升，出现双硫仑样反应。头孢吡肟Cefepime：(1)丙磺舒可影响本品的排泄，可使血浆浓度升高。(2)与呋塞米等利尿药合用可能加重肾功能障碍。(3)与万古霉素联合应用可增强对葡萄球菌的杀菌活性；对甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株产生协同作用。头孢匹罗Cefpirome：(1)虽无证据表明正常剂量下头孢匹罗会影响肾功能，但如与某些药（如氨基糖苷类）合用，头孢菌素则有可能加强其肾毒性作用。(2)丙磺舒可影响肾小管对头孢匹罗的转运，从而延缓其排泄，增加其血浆浓度。◎碳青霉烯类亚胺培南／西拉司丁lmipenem-Cilastatin：与更昔洛韦合用增加惊厥发生的危脸性。美罗培南Meropenem：(1)美罗培南与丙戊酸钠合用可使后者的血浆药物浓度降低。(2)丙磺舒能抑制美罗培南的排泄。(3)与氨基糖苷类抗生素合用，对某些铜绿假单胞菌的分离菌株，可产生协同作用。法罗培南Faropenem：(1)与亚胺培南-西司他丁钠合用，西司他丁钠可抑制本品代谢，使本品的血浆药物浓度升高。(2)与呋塞米合用，可致肾毒性增强。(3)碳青霉烯类药如美罗培南、帕尼培南、亚胺培南等并用可使丙戊酸血浓度降低，导致癲癇复发。◎单环类氨曲南Aztreonam：(1)与氨基糖苷类抗生素联用，有协同抗菌作用，但应定期检查肾功能；与头孢西丁有拮抗作用。(2)可能增强香豆素类抗凝药的作用。(3)可能增加利尿药的肾毒性。◇氨基糖苷类(1)吲哚美辛可能升高新生儿阿米卡星和庆大霉素的血药浓度。(2)新霉素降低青霉素V的吸收，氨基糖苷类抗生素和多黏菌素E或多黏菌素类合用增加肾毒性；氨基糖苷类抗生素和卷曲霉素、替考拉宁或万古霉素合用增加肾毒性和耳毒性。(3)临床经验提示新霉素和香豆素或苯茚二酮合用国际标准化比率(INR)可能会改变。(4)新霉素可能增强阿卡波糖的降糖作用，同时胃肠道反应也有所增加。(5)两性霉素B合用增加肾毒性的危险。(6)双膦酸盐类合用增加低钙血症的危险。(7)庆大霉素可能会升高地高辛的血药浓度，新霉素降低地高辛的吸收。(8)环孢素合用增加肾毒性的危险。(9)新霉素可能降低甲氨蝶呤的吸收，铂类化合物合用增加肾毒性，可能增加耳毒性。(10)襻利尿药合用可增加耳毒性。(11)增强非去极化肌松药和氯琥珀胆碱的作用，以免加强神经-肌肉阻滞，甚至引起呼吸骤停，与骨骼肌松弛药、麻醉药联合应用应慎重。(12)可拮抗新斯的明和嗅吡斯的明的作用。(13)他克莫司合用有增加肾毒性的危险。(14)新霉素可能降低维生素A吸收。（15）氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素等）能加强A型肉毒抗毒素的作用，禁忌并用。（16）与阿曲库铵、多肽类抗生素、锂、镁盐、普鲁卡因胺及奎尼丁合用时，会增加本品的神经阻滞作用。依替米星Etimicin：(1)与青霉素，头孢菌素联用，可增强对金葡菌，链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌属、肠杆菌等的抗菌作用；但与氨苄西林、头孢呋辛，维生素C联用可降低本品的效价，应分开给药途径。(2)与右旋糖酐、海藻酸钠等联用可能增加本品的肾毒性。妥布霉素Tobramycjn：(1)与青霉素、头孢素合用，可增强对金葡菌、链球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等的抗菌作用；与羧苄西林、哌拉西林联用，可增强对铜绿假单胞菌的抗菌活性，但与头孢噻吩合用，可能引起急性肾功能障碍。(2)不宜与肝素联合使用。(3)妥布霉素滴眼液与氨基糖苷类抗生素全身联合用药时，应注意监测血清中总的药物浓度。◇大环内酯类红霉素：临床使用60多年来，发现的相互作用就统计到34项（中国国家处方集P928～929），重点要提出的是，它与一些治疗窗窄的药物同用时，由于药物相互作用，可能导致严重的不良事件，甚至死亡（RayWA,MurrayKT,MeredithS,NarasimhuluSS,HallK,SteinCMOralerythromycinandtheriskofsuddendeathfromcardiaccauses.NEnglJMed2004;351:1089-96）。为了达到更为安全、耐受性好并且更少药物相互作用的目的，一些新的大环内酯类衍生物出现了，如阿奇霉素。克拉霉素Clarithramycin：(1)与利福平或利福布汀合用时，本品血浆药物浓度明显下降。(2)与特非那定合用时，可引起后者血浆药物浓度过高，产生心脏毒性。(3)克拉霉素能增强瑞格列奈的作用。(4)克拉霉素可能升高阿瑞吡坦，伊曲康唑的血浆药物浓度。(5)克拉霉素或红霉素可增加秋水仙碱的毒性发生危险。雨克拉霉素和红霉素可能升高西地那非、他达那非的血药浓度。(6)克拉霉素与奥美拉唑合用，两者血浆药物浓度均升高。（7）与克拉霉素（一次500mg，一日2次）．使利伐沙班的平均药时曲线下面积升高了1.5倍；使峰浓度升高1．4倍，但并不视为具有临床相关性。（8）CYP3A4抑制药克拉霉素可使埃索美拉唑AUC加倍。阿奇霉素Azithromycin：(1)抗酸药可抑制阿奇霉素的吸收。(2)阿奇霉素可能升高茶碱的血浆药物浓度。与地高辛合用，使后者血浆浓度升高。(3)与麦角胺或双氢麦角胺合用可致严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝。交沙霉素Josamycin：与含有麦角胺制剂合用，有可能引起四肢缺血，应考虑将其用量减小并应慎重给药。地红霉素、罗红霉素和螺旋霉素有较少的药物相互作用。○大环内酯类与其它药物使用的特别提