李晔雄-低度恶性NHL的治疗

1早期低度恶性非霍奇金淋巴瘤的治疗李晔雄中国医学科学院/中国协和医科大学肿瘤医院放疗科非霍奇金恶性淋巴瘤是一大类异质性疾病，在病理、生物学行为、临床特点、预后和治疗均存在大的差异。1994年提出了新的欧美淋巴瘤（REAL）分类分案，1999年和2008年WHO(WorldHealthOrganization)根据REAL分类原则对淋巴瘤的分类进行了进一步修正。最近十多年，非霍奇金淋巴瘤的诊断和治疗都取得了显著的进步。放疗作为霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的根治性治疗手段之一，仍然是某些早期低度恶性/惰性淋巴瘤或预后好的早期淋巴瘤的主要治疗手段，例如I-II期I-II级滤泡淋巴瘤、I-II期小淋巴细胞淋巴瘤、早期皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤、皮肤蕈样霉菌病、IE期皮肤大细胞间变性淋巴瘤和IE-IIE期结外（胃、腮腺、甲状腺等）粘膜相关淋巴瘤等。更为重要的是，某些对化疗抗拒、但放疗敏感的侵袭性淋巴瘤，放疗是根治性治疗手段，例如，IE-IIE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤通过放射治疗可取得好的疗效，放疗是根治性治疗手段。本文主要阐述淋巴瘤的总体治疗原则和低度恶性淋巴瘤的治疗原则。一．恶性淋巴瘤的治疗原则恶性淋巴瘤的治疗手段包括化疗、放疗、免疫治疗、放射免疫治疗、抗感染治疗等。放射治疗是早期惰性淋巴瘤的根治性治疗手段，对于某些特殊类型的侵袭性NHL如鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，由于肿瘤对化疗抗拒，I-II期以放疗为主可取得好的疗效，放疗是主要的治疗手段。化疗和放疗综合治疗是大部分早期侵袭性淋巴瘤的主要治疗手段如弥漫性大B细胞淋巴瘤、III级滤泡淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等，通常采用化疗后放疗模式。对于晚期（III-IV期）恶性淋巴瘤和任何期别的高度侵袭性NHL如T/B淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，化疗是主要治疗手段。B细胞淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤可以采用化疗联合抗CD20的免疫治疗和放射免疫治疗。放射治疗为主要治疗手段的恶性淋巴瘤包括：I-II期结节性淋巴细胞为主型HL、I-II期I-II级滤泡淋巴瘤、I-II期小淋巴细胞淋巴瘤和I-II期结外粘膜相关淋巴瘤，这些疾病通过放疗可以取得非常好的治疗效果。局限期原发皮肤淋巴瘤如蕈样霉菌病、皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤、皮肤间变性大细胞淋巴瘤由于病变局限，病程进展缓慢，放疗是主要治疗手段，放射治疗可取得长期生存率。这些淋巴瘤治疗后的5年生存率均超过90%，局部区域治疗即可取得很好的治疗效果，不需要合并化疗。表1：常见恶性淋巴瘤的治疗原则和结果2病理类型临床分期治疗原则5年生存率(%)结节性淋巴细胞为主型HLIA-IIA期单纯放疗90经典型霍奇金淋巴瘤I-II期化疗+受累野照射或单纯放疗80III-IV期化疗50-60I-II级滤泡淋巴瘤I-II期放疗为主化疗50-83(10年)III-IV期观察、化疗、免疫治疗50结外粘膜相关淋巴瘤I-II期单纯放疗90III-IV期观察或化疗8-10年(中位生存)胃粘膜相关淋巴瘤I(HP阳性)抗HP治疗90I-II期放疗90小淋巴细胞淋巴瘤I-II期放疗为主50III-IV期化疗+免疫治疗8-10年(中位生存)鼻腔NK/T细胞淋巴瘤I-II期放疗为主65-92III-IV期化疗为主20弥漫性大B细胞淋巴瘤I-II期化疗+放疗70-80III-IV期化疗为主40-50系统性间变性大细胞淋巴瘤I-II期化疗+放疗65-90III-IV期化疗为主套细胞淋巴瘤I-II期放疗为主化疗71III-IV期化疗+免疫治疗2-4年(中位生存)T/B淋巴母细胞淋巴瘤任何期别化疗为主28原发纵隔B细胞淋巴瘤I-II期化疗+放疗60-80III-IV期化疗为主50二．早期I-II级滤泡淋巴瘤的治疗最近十年恶性淋巴瘤的病理分类发生了很大的变化，但滤泡淋巴瘤病理诊断的一致性和重复性一直很高。在REAL分类以前的低度恶性淋巴瘤中，以滤泡淋巴瘤比例最高，高达80%，但部3分研究中包括了帽带细胞淋巴瘤和MALT淋巴瘤。1.单纯放疗滤泡淋巴瘤对放射治疗高度敏感。几十年来，受累野照射是早期低度恶性淋巴瘤的标准治疗方案，至少有六项回顾性分析报道了50例以上临床I-II期低度恶性淋巴瘤（主要为滤泡淋巴瘤）单纯受累野照射的治疗结果。单纯放疗的10-15年无病生存率为28-53%，10-15年总生存率为43-79%（表2）。I期总生存率约50%，II期约25%，10年后极少复发。照射剂量28-30Gy或更高时，局部控制率超过90%。Wilder等报道M.D.Anderson癌症中心I-II期滤泡淋巴瘤I-II级单纯放疗长期结果，15年无进展生存率和总生存率分别为41%和43%。表2：I-II期惰性淋巴瘤单纯放疗结果例数中位年病理类型照射剂量10年(%)作者(II期%)龄(岁)（例数）（Gy）DFSOS注Gospodarowicz13025-405372a1984190(45)56全部为FL中位3053(12年)5824例结节类型中的部分McLaughlin82(57)60FSC(46),FM(19)腹部252852随机研究的1991,BNLIFL(4),DSL(10)其他35单纯放疗组Pendlebury,199558(31)55FSC(37),FM(12)中位40437923例EFDSL(9)MacManus177(58)52FSC(101),FM(76)35-50446445例剖腹分1996期,32例TNIVaughan1994208(0)59FSC(81),FM(72)354971a多中心回顾Hudsonetal.FL(10),DSL(27)64b全部为I期DSC(18)Krol,199856(0)--75(5年)73全部为I期Kamath,199972(25)-所有低度恶性30-505946Wilder,200180(59)54FSC(50),FM(30)中位4041(15年)4323例剖腹分期，37%EF4Ott,200358(I-III)51FL(48)40636922%合并化疗FSC:滤泡小核裂细胞;FM,滤泡大小混合细胞;FL,滤泡大细胞;DSL,弥漫性小淋巴细胞;DSC,弥漫性小核裂细胞;DFS,无病生存率;OS,总生存率.A:癌症相关生存率,B:总生存率.2.综合治疗目前仍不能明确放疗加化疗能否提高早期低度恶性淋巴瘤的生存率。有六项随机研究比较I-II期低度恶性淋巴瘤受累野照射加化疗和单纯受累野照射的疗效，均未发现无进展生存率和总生存率有显著差别，但这些研究的样本相对较少（表3）。1974年至1981年英国淋巴瘤研究组（BritishNationalLymphomaInvestigation）进行了一组大的随机研究分组，148例病人分别接受受累野照射和受累野照射+6个月口服苯丁酸氮芥[20]，两组的无病生存率和总生存率相同。根据这些随机研究结果，单纯放疗仍是I-II期滤泡淋巴瘤的主要治疗原则，但这些随机研究的样本少，甚至不能检测到20%的差别。表3：早期FL放化疗综合治疗和单纯放疗临床III期结果放疗剂无复发生总生存作者时间例数分期量(Gy)化疗存率(%)率(%)Landberg等197955I/II40-419040CVPx986P=0.0290Monfardini等198011I/II40-50-5561(5)1540-50CVP6393Nissen等198311I/II37-60-～40～100(5)637-60CSVP～13～83(5)Yahalom等199310I/II-64(7-y)无6CHOP83无Kelsey等199482I/II35-3852(5)6635苯丁酸氮芥4842(5)5M.D.Anderson癌症中心和其他医院的回顾性分析认为，综合治疗可能提高I-II期滤泡淋巴瘤的生存率。最近的临床II期研究报道，102例I-II期低度恶性淋巴瘤（滤泡淋巴瘤85例，小淋巴细胞淋巴瘤17例）全部接受30-40Gy受累野照射，然后做10个周期CVP-Bleo或CHOP方案化疗，其中滤泡型占85%，II期占52%。全组10年无失败生存率和总生存率分别为76%和82%，滤泡型淋巴瘤的10年无失败生存率和总生存率分别为72%和80%。表4总结FL综合治疗的回顾性研究结果，10年无进展生存率和总生存率分别为42-76%和42-82%。因此，TROG和ALLG从1999年开始随机对照研究，I-II期WHO1-2级滤泡淋巴瘤随机分成30-36Gy受累野照射和受累野照射加6周期CVP化疗，假定放疗后CVP化疗能提高5年无进展生存率从60%至75%，5年时间需入组约200例病人。表4：早期FL放疗加化疗综合治疗结果(节选)作者单位时间例数治疗FFR(10年)OS(10年)Lawrence等NCI198854RTCT48%69%Soubeyran等FondationBergonie1988103RTCT49%56%Besa等MDACC1995144RT+CT46%(15-y)63%(15-y)Seymour等MDACC2003102RT+CT76%82%3.治疗建议根据目前的临床研究证据，I-II级滤泡淋巴瘤的治疗策略如下：I-II期滤泡淋巴瘤I-II级的治疗可采用单纯放疗（扩大野照射）或综合治疗。晚期滤泡淋巴瘤的治疗以化疗为主，多采用CHOP方案，更强的化疗方案并未改善滤泡淋巴瘤的生存率。III级滤泡淋巴瘤的治疗原则同弥漫性大B细胞淋巴瘤相同，I-II期以综合治疗为主，3-4周期CHOP方案化疗后行受累野照射。三．结外粘膜相关淋巴瘤的治疗结外边缘带B细胞淋巴瘤（MALT型）原发于结外部位，占所有淋巴瘤的4%-13%。MALT淋6巴瘤最常见的部位为胃肠道，占全部MALT淋巴瘤的45-56%。其它较常见的非胃肠道部位包括肺、眼和结膜、皮肤、甲状腺和乳腺。根据最近发表的文献，66-74%的病人为I-II期。同时发生多部位MALT淋巴瘤约11-23%。有时转移至远处淋巴结和其它血液系统如骨髓、肝或脾。外周淋巴结转移极少见。中位年龄60岁，以女性多见。放射治疗是I-II期结外MALT淋巴瘤最重要的治疗手段，取得非常好的疗效，又可保留器官功能。在最近的大宗文献报道中，早期结外MALT淋巴瘤单纯放疗的5年生存率达95%以上，无病生存率为77%。胃和甲状腺MALT淋巴瘤的预后优于其它结外部位MALT淋巴瘤。(一).早期胃粘膜相关淋巴瘤胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括手术、抗HP感染、放疗和化疗，5年总生存率从80-95%。既往的主要治疗手段为手术治疗，如全胃切除或部分胃切除。最近几年，保留胃治疗成为主要治疗手段，IE期胃低度恶性B细胞MALT淋巴瘤对抗HP感染治疗有效，抗HP感染治疗失败、HP阴性的IE-IIE期胃MALT淋巴瘤单纯放疗可取得很好的治疗效果。治疗失败、无HP感染或晚期胃MALT淋巴瘤的有效治疗方法包括手术、放疗和化疗。单纯化疗文献报道较少，对大部分胃MALT淋巴瘤仅能取得部分缓解，容易局部复发。1.抗HP治疗IE期胃低度恶性MALT淋巴瘤HP阳性时，抗HP感染治疗有效，肿瘤完全缓解率为60-100%，平均约80%。大部分病例在治疗后12个月内达完全缓解，最迟为45个月。完全缓解后的长期随诊证明，复发率低于10%，完全缓解后的中位随诊时间约为3年。抗HP治疗是早期（IE）低度恶性胃MALT淋巴瘤的有效治疗方法，5年生存率达90%，并能保存胃功能。由HP再感染后引起的复发，再程抗HP治疗仍能治愈部分病人。应用三联抗感染治疗的HP阴性率达90%。最近，Fischbach等报道90例I期胃MALT淋巴瘤抗HP感染治疗的长期随诊结果[23]，中位随诊时间为45个月，完全缓解率为62%。在另外一宗最大的报道中，120例I1E期抗HP感染治疗的CR率为80%，中位随诊时间为75个月，5年生存率超过90%。抗HP治疗失败后多采用挽救性放疗。2.放疗胃NHL对放疗敏感，由于放疗为非创伤性治疗手段，能保留胃功能，提高生存质量，放疗