心力衰竭--古老的话题,新的进展

慢性心力衰竭--古老的话题，理念的飞跃---药物治疗新进展石家庄市第三医院心内科籍振国内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年龄(岁)0102030405060708090100新发心力衰竭的发生率(%)年龄(岁)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)40年代心衰的概念心衰液体潴留—心肾模型向动脉泵血障碍静脉回流障碍肾血流静脉压肾静脉肾微循环回流障碍障碍水钠排泄障碍水钠排泄障碍水肿前向衰竭假说反向衰竭假说60年代心衰的概念心衰–血流动力学模型泵功能障碍长期静脉和动脉收缩周围至中央循环心输出量前后负荷重新分布肺血管压力骨骼肌灌注左室肥厚/扩张肺充血运动能力近代心衰的概念心衰神经激素模型--神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水钠潴留冠脉及全身血管收缩血管紧张素Ⅱ过度氧化和儿茶酚胺心肌耗氧量毒性作用水肿肺充血心肌细胞功能障碍及坏死血流动力学异常心脏重塑和功能恶化进展细胞凋亡疾病进展生存率降低内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物心衰治疗决策的演变大致分为三个阶段(一)50-80年代：纠正血流动力学异常强心：洋地黄---唯一不增加死亡率的正性肌力药β受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂：短期有效，但长期使用增加死亡率，导致心律失常、猝死增加。利尿：神经内分泌激活水盐、电解质紊乱扩血管：神经内分泌激活——水钠储留上述措施改善血流动力学，缓解症状，不减少再住院及死亡率，对生存期无影响。(二)90年代--2001年：修复心肌的生物学性质90年代后，心肌重塑引起的心肌结构和功能改变是心衰发生发展的机制，而神经激素-细胞因子系统激活对心肌重塑起重要的促发作用，心肌损伤又进一步激活神经激素-细胞因子，如此形成恶性循环。——醛固酮受体拮抗剂醛固酮不利作用促进心肌、血管纤维化和重构;水钠潴留，容量负荷增加;钾镁丢失，电解质紊乱;激活交感神经系统.心衰时，体内醛固酮分泌增加3-5倍。ACEI、β受体阻滞剂--“黄金搭档”“金三角”（ACEI+醛固酮受体阻滞剂+β受体阻滞剂拮抗剂）(三)2001年--目前及将来：逆转心肌异常使坏死的心肌细胞再生。对于终末期心衰患者，神经内分泌抑制剂的逆转作用是极其有限的。进一步改善病人预后，要寄希望于干细胞治疗。2019/12/30全国心衰学习班泉州14基因模型2000年？？？内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物一、窦房结抑制剂伊伐布雷定，窦房结If电流选择特异性抑制剂，抑制窦房结舒张期去极化的作用，减低心率的作用；对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化没有影响。SHIFT试验—平均心率下降SHIFT试验SHIFT试验BEAUTIFUL及SHIFT试验，β受体阻滞剂之后加用伊伐布雷定，进一步改善心力衰竭患者的预后，降低病死率、提高患者的生活质量，同时明显减少医疗花费。可长期用或作为β受体阻滞剂替代。2014我国指南.二、利尿剂常规应用的利尿剂缺限低钠血症发生率高袢利尿剂与死亡率理想利尿剂血管加压素受体拮抗剂托伐普坦精氨酸加压素（AVP）的过量分泌，血管收缩，加重HF时的液体潴留。托伐普坦非肽类AVP２受体拮抗剂，可以阻断肾小管细胞的V１a、V２受体，具有排水不排钠的特点，改善肾功能，减少袢利尿剂的用量，特别适用于HF合并低钠血症的患者。与排钠利尿剂可合用。2014中国心衰指南。临床研究结果METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率EVEREST：对长期生存无影响VICTOR研究ACC/AHA推荐三、醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂-螺内酯EMPHESUS:依普利酮EMPHESUS:依普利酮EMPHESUS:依普利酮EMPHESUS:依普利酮EMPHESUS:依普利酮结论：AMI合并高危心衰患者在标准上加用依普利酮有效减少死亡风险EMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HF结论症状轻微心衰患者在基础治疗上加用依普利酮可降低死亡以及住院风险。三个临床研究比较四、肾素抑制剂-阿利吉仑ACC2013-阿利吉仑心衰研究结论五、钙增敏剂钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗HF药物，左西孟旦是其中代表药物，该药通过增加心肌收缩蛋白对Ca２＋的敏感性来增加心肌细胞的收缩力。其机制主要为：（１）增加心肌收缩系统对Ca２＋的敏感性，主要作用分子是肌钙蛋白C（TnC）；（２）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用；（３）稳定Ca２＋TnC构象；（４）部分的磷酸二酯酶抑制作用。与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用、无耐受性。２００８欧洲ESC心力衰竭更新指南、２００９美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性HF的推荐药物。传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流是症结之所在！Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张心肌收缩机制图示粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（而非直接增加Ca2+内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。左西孟旦VS传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率左西孟旦—优势PORTLANDSURVIVEREVIVE-1REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂。2014中国心衰诊治指南IIa类，B级。左西孟旦-临床应用急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全左西孟旦--禁忌症显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者左西孟旦--不良反应常见不良反应：头痛、低血压其它不良反应：低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏等六、奈西利肽机制七、他汀类药物他汀类能否用于心衰？不能！CORONA研究GISSI-HF研究可以考虑2008ESC心衰指南IIb,C他汀对心衰的利弊CORONA研究CORONA结果瑞舒伐他汀与安慰剂比：LDL-C下降45%（P0.001）；Hs-CRP下降31.42%(P0.001)CORONA主要终点结果CORONA：住院天数GISSI-HF结果（2008ESC)如何办？八、曲美他嗪AmJCardiovascDrugs,2005;5(4):271-278长期应用万爽力®，心肌缺血患者全面获益-为期24个月临床研究显著改善左心室功能九、中药治疗-芪苈强心芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子NT-proBNP下降超过30%的比例（两组比较P0.001）％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS数据集）显著降低血清NT-proBNP（组间、组内比较均P0.01）（pg/ml）治疗组（244例）对照组（247例）治疗前治疗后治疗组（244例）对照组（247例）治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml治疗组血清NT-proBNP下降超过30%的比例较对照组高16%LiX,ZhangJ,HuangJ,MaA,YangJ,LiW,WuZ,YaoC,ZhangY,YaoW,ZhangB,GaoR,AMulticenterRandomizedDouble-BlindParallel-GroupPlacebo-ControlledStudyoftheEffectsofQiliQiangxinCapsulesinPatientswithChronicHeartFailure,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.05.035改善NYHA心功能分级芪苈强心胶囊对照组p值NYHAINYHAIINYHAIIINYHAIVNYHAINYHAIINYHAIIINYHAIV基线0%52.46%41.80%5.74%0%53.44%41.70%4.86%0.9044周7.47%65.15%26.56%0.83%7.82%59.26%30.45%2.47%0.3508周16.45%61.90%21.21%1.00%8.51%58.72%31.06%1.70%0.00512周29.03%55.76%15.21%0%11.63%61.40%26.51%0.47%0.001治疗组对照组LiX,ZhangJ,HuangJ,MaA,YangJ,LiW,WuZ,YaoC,ZhangY,YaoW,ZhangB,GaoR,AMulticenterRandomizedDouble-BlindParallel-GroupPlacebo-ControlledStudyoftheEffectsofQiliQiangxinCapsulesinPatientswithChronicHeartFailure,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.05.035增加左室射血分数（组间、组内比较均P＜0.001）提高6min步行距离（组间、组内比较均P＜0.001）增加左室射血分数、提高6min步行距离治疗组对照组对照组治疗组（m)（%）治疗前治疗后治疗组提高6min步行距离较对照组多22m芪苈强心胶囊对照组P值(95%CI)基线12周P值基线12周P值超声心动图LVEF,%31.85±6.4138.31±9.210.00131.86±6.4636.28±9.720.001LVEF平均变化率0.23±0.330.14±0.280.001(0.03-0.15)LVED,毫米66.54±10.1364.75±10.730.00166.63±10.6765.02±10.500.001LVED平均变化率-0.03±0.08-0.01±0.160.519(-0.04,0.01)6MWD,米376.57±98.39416.52±102.740.001350.85±82.43368.08±67.950.0016MWD平均变化率0.14±0.220.09±0.290.006(-0.03,0.13)LVEF，LVED，6MWD平均变化率=（12周数值–基线数值）/基线数值。；LVEF=leftventricularejectionfraction，左室射血分数；LVED=leftventricularenddiastolicdiameter，左室舒张末期内径；6MWD=6minuteswalkingdistance，6分钟步行距离。84复合终点事件分类比较复合重点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院02因心衰症状、体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡00脑卒中11总和1328复合终点发