新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用

新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用60年代非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代兼有1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用，进入了崭新阶段受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三大适应症非选择性阻滞受体受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂卡维地洛正式品名卡维地洛片商品名金络英文名CarvedilolTablets化学名()-(咔唑-4-氧基)-3-[2-(邻-甲氧基苯氧基)乙基胺]-2-丙醇性状本品为白色或类白色片药品资料非选择性阻滞受体受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抑制平滑肌细胞增殖作用钙离子拮抗作用药理特点卡维地洛O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系卡维地洛*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用121附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用ISA作用*卡维地洛+++++++++-+++美托洛尔+++----比索洛尔+++----布新洛尔++++++-+-常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用1、受体阻滞作用实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。卡维地洛药理作用2、1受体阻滞作用本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。3、钙拮抗作用卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功卡维地洛药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。卡维地洛药代动力学1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。3、血浆半衰期7-9小时4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛与高血压联和使用α、β受体阻滞剂治疗高血压•外周血管阻力：降低•心输出量：不变或增加•脂质：无作用/阳性•胰岛素敏感性：无作用/阳性•肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛:治疗高血压36个安慰剂－对照试验Meta分析1050-10-5-20-15治疗2－4周后血压的平均改变(mmHg)收缩期舒张期25mgqd50mgqd25mgbidStienenandMeyer-Sabellek(1992)(n=3412)01020304050607080卡维地洛vs阿替洛尔卡维地洛vs卡托普利卡维地洛vs硝苯地平卡维地洛vsHCTZ降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较*反应=舒张压90mmHg%反应*Moser(1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较16135143601442121381p0.001p0.001卡维地洛l(n=12)35000300002500020000150001000050000基值4周股动脉阻力(dyn.s.cm-5)(均数±标准差)Weber(1996)美托洛尔(n=12)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较用药前用药2小时后用药24小时后用药4周,最后一次剂量2h后心输出量(升/分钟)*p0.05vsplacebo;**p0.01;***p0.005卡维地洛(25–50mg/天)(n=12)美托洛尔(100–200mg/天)(n=12)87654************6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber(1996)抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用•缺血性心脏病•糖尿病•高脂血症•肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构:卡维地洛的作用卡维地洛左室舒张末期大小改变(cm)左室收缩末期大小改变(cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506月12月-0.4-0.200.20.406月12月p=0.06p=0.001安慰剂卡维地洛l安慰剂卡维地洛Australia/NewZealandHeartFailureResearchCollaborativeGroup(1997)安慰剂7天3月7天3月110120130140150708090100EDV(ml)ESV(ml)Basuetal(1997)****安慰剂(n=25)卡维地洛l(n=24)CHAPS:卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用*p0.02;**p0.01;†p0.03抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用•缺血性心脏病•糖尿病•高脂血症•肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化:卡地维洛与美托洛尔作用比较25卡维地洛美托洛尔GIRMCRISI相对变化(%)GIR=葡萄糖摄入率;MCR=代谢清除率;ISI=胰岛素敏感指数***20151050-5-10-15-20-25*p0.05vs基值Jacob(1996)糖尿病性高血压患者的血糖和血红蛋白A1C:阿替洛尔与卡维地洛作用比较-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4卡维地洛(n=23)阿替洛尔(n=22)治疗24周的患者*p=0.01vsBL;†p0.005vsBL;‡p0.001vsBL;§p0.001卡维地洛与阿替洛尔0.50.30.10.25*†‡‡葡萄糖水平§血红蛋白A1C§（％)(mmol/l)Giugliano(1997)•缺血性心脏病•糖尿病•高脂血症•肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)1086420(mmol/l)基值6个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-胆固醇l总胆固醇低密度脂蛋白-胆固醇l甘油三脂n=110中位数±四分位数卡维地洛:对高血压患者血脂的作用1.00.80.60.40.20.0-0.2-1.0-0.8-0.6-0.46个月后均值改变(mmol/l)总胆固醇高密度脂蛋白低密度脂蛋白甘油三脂卡维地洛25–50mgqd(n=110)卡托普利25–50mgqd(n=110)Hauf-Zachariouetal(1993)•缺血性心脏病•糖尿病•高脂血症•肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压:在特殊人群的应用卡维地洛可改善心衰患者的肾血流0100200300400500600700800900安慰剂美托洛尔l卡维地洛基值6个月后肾血流(毫升/分钟)(n=4)(n=4)(n=6)*p=0.02vs安慰剂和美托洛尔(6个月)†p=0.03vs基值*†Abrahametal(1998)卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响051015202530降低升高卡地维洛(n=65)阿替洛尔(n=69)患者(%)持续时间:2个月两药对照，统计学上有显著意义，(p=0.017)MarchiandCiriello(1998)020406080100120140160180用药前4周8周12周16周20周24周收缩压舒张压血压（mmhg)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较结果：（1）两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异（2）卡维地洛组有47例（47%）在最初2周服20mg/天已达有效标准，4周后30例显效。其余53例加量到40mg/天，有30例。4周后总有效率76%。拉贝洛尔最初2周，43例有效，其余57例加量到200mg/天，有26例有效，4周后总有效率66%。两组间比P0.05(3)卡维地洛n=299总有效率86%（显效64.6%有效21.48%），开放组199例中49例治疗4周有效者继续服6月，最大疗效3-4周卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全•有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展，降低心、脑、肾并发症的发生•降血压的同时，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能受损患者勿须调整剂量•对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全•对心率无影响或使其轻微减慢。卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛与心力衰竭有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：——20世纪70年代以前——认识形成心衰的疾病——心衰是心肌收缩功能不足所致——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：——20世纪70年代至90年代——认识心衰的血流动力学机制——心衰中前后负荷的作用——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：——20世纪90年代以后——认识交感、副交感系统在心衰中的作用——认识RAS系统在心衰中的作用——认识许多新的内分泌因子——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：——基因在心衰中的改变——基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验——新药的临床评价——老药的重新评价——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。Β-阻滞剂可逆转这一过程心衰患者与健康人1、2密度比较1806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS2受体密度（fmol/mg)Bristowetal1990β-阻滞剂治疗心衰的机制β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰β-阻滞剂有一定抗心律失常作用β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程β-阻滞剂可改善舒张功能地高辛利尿剂改善疾病的预后治疗其他症状ACE抑制剂阻滞剂控制血容量心衰时不同药物的治疗作用受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化1–23–45–67–89–1011–12月中枢交感神经系统活性心交感神经活性肾＋血管交感活性1受体2受体1受体心肌肥大+死亡,扩张,缺血+心律失常血管收缩钠水潴留心衰时的某些病理生理改变交感神经兴奋1受体2受体1受体心脏毒性美托洛尔普萘洛尔卡维地洛不同β-阻滞剂的作用机制受体阻滞剂心输出量肾血流钠水潴留心衰加重单纯β-阻滞的不利之处受体阻滞心输出量肾血流量钠水潴留心衰加重受体阻滞受体阻滞具有α-阻滞作用的β-阻滞剂的优点比第二代受体阻滞的保护作用更全面、更完善——卡维地洛能全面阻滞1、1、2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体——卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能——卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用卡维地洛（金络）β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（一）目的：急