新型抗凝药的研究进展和临床应用-2009

新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu科研信息来源：文献资料点击数：66更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等,因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。1直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(FIXa)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。1.1水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60min,皮下注射后为120min。主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间(APTT)进行监测。1.2重组水蛭素(来匹卢定,1epirudin)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。用药安全剂量范围狭窄,必须进行实验室监测,使APTT维持在正常值的1.5～2.0倍。来匹卢定目前被批准用于肝素诱导血小板减少症(HIT)患者的抗凝治疗,并且可作为该类患者手术中体外循环的抗凝药物。1.3比伐卢定(bivalirudin)比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽,相对分子质量2180。可同时与凝血酶的活性部位和底物识别部位结合而使其丧失活性,从而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解比伐卢定多肽顺序中脯氨酸2精氨酸键,使其失活,所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。美国FDA在2000年批准比伐卢定应用临床,作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠状动脉介入治疗。比伐卢定静脉注射后的血浆半衰期为25min,静脉“弹丸式”注射比伐卢定,可在5min内达峰浓度,注入体内后主要经蛋白酶水解,由肾脏清除,肾功能不全患者应适当减量并监测APTT。比伐卢定在体内与细胞色素P450系统无相互作用,与血浆蛋白和血红细胞不结合,但在与肝素、华法林或溶栓药物合用时,会增加患者出血的可能性。1.4阿加曲班(argatroban)阿加曲班是合成的左旋精氨酸(L-larginine)衍生物,是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为30～45min,需根据APTT值(维持在正常值的1.5～2.5倍)进行用药剂量调整。该药通过肝脏清除,严重肝功能不全患者禁用此药,其适应证为严重肾功能不全和HIT患者抗凝治疗。1.5希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群(mel-agatran)希美拉加群(ximelagatran,Xim)是一种合成的直接凝血酶抑制剂。Xim经分解为美拉加群(melagatran,Mel)发挥抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良,从而研制出Mel前体药物Xim。Mel可迅速、可逆性和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。Mel半衰期为4～5h,约80%的美拉加群经由肾脏清除。大量临床研究表明希美拉加群的抗凝效果良好,而且很少与其他食物或药物发生交叉反应,不需要进行抗凝监测,大出血的发生率与华发林相似。但本药肝功能损害发生率较高,严重者可致急性肝功能衰竭而死亡,因此目前该药已撤出市场。1.6达比加群酯(dabigatranetexilate)达比加群酯是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯自身没有抗凝血酶活性。口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群(dabigatran),产生凝血酶抑制作用。达比加群酯被制成胶囊剂,以保证在胃pH值升高时,仍能被充分吸收。达比加群血浆半衰期为14～17h,主要由肾脏清除。根据以前或正在进行的临床试验,使用达比加群酯,每天300mg(150mgbid)是最佳剂量。达比加群酯与华法林相比,达比加群酯有以下特征:抗凝血作用起效快,不受饮食影响,不需要进行INR监测,与细胞色素P450之间没有交互作用,药物相互作用发生率低。希美拉加群因肝功能异常发生率高而撤出市场,因此达比加群酯对肝功能的影响格外引人关注。已经完成的达比加群酯Ⅲ期临床试验(骨科术后静脉血栓栓塞预防研究:REMODEL,RE2NOVATE,RE-MOBILZE)纳入18000多例患者,结果表明与依诺肝素相比,肝功能异常发生率无明显差异。2FXa抑制剂选择性地抑制位于凝血系统上游的凝血因子,可减少出血风险,原因是这样可以使少量的凝血酶逃避药物的抑制作用,继续发挥止血活性。由于FX是凝血共同途径的起始因子,所以高选择性的FXa抑制剂能有效地抑制凝血而降低出血风险。另有假设认为,丝氨酸蛋白酶凝血因子每通过一个凝血步骤都会级联放大一次。因此抑制位于凝血系统上游的凝血因子如FXa,其抗凝效果较直接抑制凝血酶为好。FXa抑制剂因作用机制不同分为间接抑制剂和直接抑制剂。间接抑制剂通过抗凝血酶来抑制Ⅹa因子,直接抑制剂则通过与Xa因子的活化位点结合,阻断其与底物的相互作用,可同时抑制游离Xa因子及与血小板结合的Xa因子。2.1间接FXa抑制剂磺达肝癸钠(fondaparinux)磺达肝癸钠是人工合成的戊多糖,被称为第三代肝素,能特异而快速地与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合。这种结合能使抗凝血酶Ⅲ的构象发生变化,从而使其与FXa的亲和力大大提高。当抗凝血酶Ⅲ与FXa结合后,磺达肝癸钠则从复合物中解离出来,继续与另一个抗凝血酶Ⅲ结合,周而复始,最终这一复合物通过肾脏清除。磺达肝癸钠皮下给药后能完全快速地被吸收,绝对生物利用度为100%。年轻健康受试者皮下单次注射本品2.5mg后2h达到血浆峰浓度。在老年健康受试者中,磺达肝癸钠经过皮下途径给药后,在2～8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后,3～4d可达到稳态血浆浓度。在年轻和老年的健康受试者中的清除半衰期大约分别为17和21h。磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物清除。口服抗凝药(华法林)、血小板抑制剂(乙酰水杨酸)、非甾体类抗炎药物以及地高辛不影响本品的药代动力学。磺达肝癸钠在体外不会抑制细胞色素P450,因此,预期本品在体内不会通过抑制细胞色素P450介导的代谢与其他药物发生相互作用。本品与那些可增加出血危险性的药物联合使用时,出血的风险会增加。肌酐清除率20mL·min-1的患者不应使用本品,肌酐清除率在20～30mL·min-1范围内的肾功能不全患者,本品推荐剂量为115mg。本品215mg剂量时不影响APTT和INR,也不影响出血时间或纤溶活性。一般不引起肝素诱导血小板减少症(HIT)。磺达肝癸钠推荐剂量为每日一次215mg,皮下注射给药,无需根据体重计算用量。鱼精蛋白不能中和磺达肝癸钠。磺达肝癸钠是第一个经美国FDA(2001年)批准用于防治静脉血栓栓塞的选择性FXa抑制剂。美国胸科医师学会(ACCP)2008年静脉血栓栓塞症防治指南、欧洲心脏病协会2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均建议磺达肝癸钠作为静脉血栓抗凝治疗ⅠA类指征。2.2间接FXa抑制剂依达肝素(idraparinux)和生物素化依达肝素(biotinylatedidraparinux)依达肝素是磺达肝癸钠的衍生物,由于与抗凝血酶Ⅲ有极高的亲和力,使得它的血浆半衰期长达130h。因半衰期长,依达肝素可每周皮下给药1次。由于依达肝素半衰期太长,又缺乏相应的阻滞剂,一旦发生出血将难于处理,目前已停止研究。研发人员将依达肝素与生物素整合起来,开发出生物素化依达肝素,后者可被亲合素(avidin)中和而减弱抗凝作用。亲合素为一种从蛋清中提取的碱性四聚体糖蛋白,可与生物素分子紧密结合,从而在有紧急需要时,加速其清除,逆转循环的抗凝活性。生物素化依达肝素是第一个长效的易中和的抗凝药。它是FXa的选择性抑制剂,通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥抗凝作用。不需要定期监测抗凝活性,不易受其他药物或食物的影响,皮下注射310mg,每周一次。目前正在进行的VanGogh多中心临床试验将研究生物素化依达肝素用于治疗和预防静脉血栓栓塞的有效性和安全性。2.3直接FXa抑制剂艾吡沙班(apixaban)与利伐沙班(rivaroxaban)艾吡沙班与利伐沙班是两种新型口服抗凝药物,它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶,可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝血活性。近期公布了艾吡希班Ⅱ期临床试验的结果,给予固定口服剂量的艾吡希班与传统的低相对分子质量肝素及华法林治疗相比,有相似的疗效和安全性,而不必进行抗凝活性监测,更大规模的Ⅲ期临床试验正在进行中。利伐沙班近期公布的Ⅲ期临床试验RECORD-3:利伐沙班(与依诺肝素比较)预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的效果,入选了2531例全膝关节置换术患者。利伐沙班组主要终点事件(深静脉血栓形成、非致命性肺栓塞及全因病死率)减少了49%。有临床症状的静脉血栓栓塞的风险下降了66%。而出血事件在两组没有明显差别。该试验结果使得利伐沙班成为第一个进入临床应用而不需要抗凝监测的口服抗凝药物。利伐沙班药代动力学参数呈剂量依赖性,≤10mg时与剂量成比例,超过10mg时与剂量呈弱比例,生物利用度为60%～86%,66%通过肾脏排泄,其余通过粪便清除,对细胞色素P450无诱导作用,与食物和药物之间相互作用小。利伐沙班溶液(约30min达Cmax)和片剂(2～4h达Cmax)口服后均快速吸收。半衰期9～12h。不需要定期监测抗凝活性。不易受其他药物或食物的影响。每天口服两次,每次15mg,持续3周,然后改为每天1次,口服20mg即可,近期有望在国内上市。3其他新型抗凝药其他新型抗凝药物如凝血启动的抑制剂和内源性纤维蛋白溶解活性的调节剂等药物尚处于开发的早期阶段。以FVIIa/TF(组织因子)复合物为靶标的药物抑制凝血反应的启动,此类药物主要包括重组组织因子途径抑制物(TFPI)、重组线虫类抗凝肽(NAPc2)和活性位点被阻断的因子Ⅶa(因子VIIai)等。NAPc2是最初从钩口线虫中提取的一种蛋白抑制物,由85个氨基酸残基组成,现为基因重组产品,它与FⅦa/TF复合物结合前,必须先与FXa或FX结合形成二元复合物,NAPc2/因子Xa复合物即抑制与组织因子结合的因子Ⅶa。由于NAPc2与因子X的结合具有高亲和力,皮下注射后其半衰期长达50h,因此临床上隔日应用一次即可。一项Ⅱ期临床试验显示NAPc2预防静脉血栓的有效性和安全性与低分子量肝素相似,目前正在进行经皮冠状动脉介入患者应用NAPc2的抗栓效果的Ⅱ期临床试验。另外两个凝血抑制剂重组TFPI和因子Ⅶai的初步研究结果并不理想。此外Ⅸa因子抑制剂也正在研发之中,其代表药物是由RB006及其解毒剂RB007组成的REG1抗凝系统。RB006(活性药物)是一种RNA适体(aptamer),通过选择性阻断Ⅷa/Ⅸa对Ⅹ因子的催化激活作用而发挥抗凝活性。RB007(antidote,解毒剂)是一种补助性寡核苷酸(complementaryoligonu-cleotide),作用为中和BR006。Ⅰ期临床试验结果表明,RB006在静脉推注后具有持久的全身抗凝和抗栓活性