急性冠脉综合症抗血小板药物概述

急性冠脉综合症抗血小板药物概述2014-10-1716:02来源：丁香园作者：zhouxinbin字体大小-|+十几年来，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗一直是急性冠脉综合症（acutecoronarysyndrome,ACS）的治疗基础。FDA分别在2009和2011年批准了新型的口服P2Y12受体抑制剂—普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。相比于氯吡格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善ACS患者临床结局，但其出血风险也相应增加。然而，尽管已经使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂，部分患者仍出现不良出血事件。原因是血小板激活还存在其他通路，如由凝血酶激活的蛋白酶活化受体1（PAR-1）血小板激活通路。新兴的抗血小板药物如静脉P2Y12拮抗剂、口服PAR-1拮抗剂和血栓素受体抑制剂。为此，来自佛罗里达大学医学院FrancescoFranchi和DominickJ.Angiolillo博士综述了上述新型抗血小板药物，包括新近通过审批的药物，目前处于临床研发阶段的新兴合成物。同时也述及了ACS患者抗血小板治疗相关的概念演变，并对未来提出展望。文章在线发表于10月7日的NatRevCardiol杂志，现将全文要点编译如下，与读者分享。前言由动脉粥样斑块破裂或侵蚀引起的动脉血栓形成是造成急性冠脉综合症的主要病因。因此介导血栓形成的多条血小板信号通路是潜在的治疗靶点。目前主要有三类抗血小板药物获得批准用于临床治疗ACS或其二级预防，分别是口服环氧化酶-1（COX-1）抑制剂、口服P2Y12受体抑制剂以及GPIIb/IIIa抑制剂。虽然目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。可能源于氯吡格雷抗血小板效应的个体间差异性。接受氯吡格雷治疗后血小板高反应性患者，其动脉血栓形成复发风险也相应增加。并且即使COX-1和P2Y12受体得到充分抑制，血小板仍可由其他通路激活促使血栓形成，这也促进了新型抗血小板制剂的研发。阿司匹林阿司匹林不可逆性抑制COX-1，阻断血栓素A2（TXA2）形成，并且抑制G蛋白偶联的TXA2受体和血栓素前列腺素受体（TP）介导的血小板激活。一系列研究均已表明，阿司匹林治疗能明显减少ACS患者心血管事件发生率。其最佳获益剂量为75—100mg，进一步增加剂量未能使获益增加。相反的，阿司匹林治疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。考虑到阿司匹林仅特异性抑制COX-1，其不能有效抑制由其他因素引起的血小板激活及血栓形成，如二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶。GPIIb/IIIa抑制剂静注的GPIIb/IIIa抑制剂（阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班）可通过与纤维蛋白原及血管性血友病因子（vWF）竞争GPIIb/IIIa受体，从而阻断血小板聚集的最后通路。这类药物起效快而持久，并能减少接受PCI术ACS患者的缺血事件而改善其预后。虽然大部分试验中对照组均采用的是噻氯匹啶或者氯吡格雷，而并未使用新型P2Y12受体抑制剂。因此静脉注射GPIIb/IIIa抑制剂用于接受PCI术的高危ACS患者是合理的选择。但因其较高的出血并发症发生率以及更加安全的替代药物不断出现而致临床使用受限。虽然口服的GPIIb/IIIa受体抑制剂可用于长期治疗，但也因其死亡率较高而进入临床使用。P2Y12受体拮抗剂在ADP诱导下，G蛋白偶联嘌呤受体P2Y12能增强并维持血小板的激活状态。以一种P2Y12受体拮抗剂和阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是ACS患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。在阿司匹林基础上加用P2Y12抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。一系列旨在研究冠脉支架置入患者最佳抗血栓方案的临床研究均已评估证实了DAPT的这一协同效应。值得注意的是，DAPT针对的是TXA2和ADP介导的血小板激活，对于其他通路如凝血酶通过PAR介导的血小板激活则没有作用。表1不同P2Y12受体抑制剂的药理特性a虽然大多数替格瑞洛介导的抗血小板作用是直接起效的，约30-40%作用源于其活性代谢产物（AR-C124910XX）；b取决于临床环境。噻氯匹啶和氯吡格雷噻氯匹啶是第一个经FDA批准的P2Y12受体抑制剂，是第一代噻吩并吡啶类药物。然而该药物副作用发生率较高，包括危及生命的血液异常等。氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类药物，且安全性优于噻氯匹定。氯吡格雷目前是最广泛使用的P2Y12受体抑制剂，且是该类药物中唯一一个推荐用于接受PCI术的稳定型冠心病患者及溶栓治疗后的STEMI患者。如前所述，氯吡格雷治疗后的血小板高反应性，使得DAPT治疗后仍有不少患者出现复发性血栓事件。可能部分源于作用存在其较高的个体间异质性。该异质性可能来源于临床因素（吸收障碍、药物间反应、ACS、糖尿病、肥胖、慢性肾病）、基因变异如CYP多态性以及细胞因素（血小板更新加速、CYP3A4代谢活性下降或P2Y12通路上调）。药效学研究证实，约30-40%患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，导致其预后不佳。且大型临床试验发现，增加该类患者氯吡格雷剂量并未使患者获益更多。普拉格雷普拉格雷为第三代噻吩并吡啶类药物，作为口服的前体药物，需要经包含肝CYP酶在内的氧化过程产生其活性代谢产物才能发挥作用。虽然普拉格雷与氯吡格雷活性代谢产物在体外与P2Y12受体亲和力相同，但普拉格雷的代谢转化效率更高，致使其在体内更有效。故相比于氯吡格雷，上述药理学特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更强及个体间反应变异性更小。TRITON-TIMI38试验研究了普拉格雷有效性，其共纳入13608例行PCI的ACS患者，并随机给予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治疗。平均随访14.5个月结果显示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷显著降低患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）发生率（9.9%vs12.1%，HR0.81）。其中非致死性心梗发生率下降最为显著。尽管普拉格雷组相应出血并发症发生率也显著增加，但其净获益仍优于氯吡格雷，特别是那些STEMI、糖尿病及血栓复发患者。同时普拉格雷治疗的临床结局也未受到CYP多态性及质子泵抑制剂的影响。相比之下，普拉格雷对于≥75岁老年人及体重60Kg患者作用呈中性，且对于伴有卒中或短暂性脑缺血发作患者有净危害作用。TRILOGY-ACStrial纳入9326例药物治疗的NSTE-ACS患者，旨在比较普拉格雷与氯吡格雷对于该类患者的有效性。平均随访17个月结果显示，阿司匹林基础上，加用普拉格雷与加用氯吡格雷治疗两组间主要终点事件发生率无显著差异（13.9%vs.16%）。且严重和颅内出血事件发生率两组均较低。ACCOAST研究了普拉格雷预处理对于NSTE-ACS患者的作用。研究中4033例患者血管造影前随机接受30mg普拉格雷负荷剂量或安慰剂预处理。结果显示，与标准的术后普拉格雷治疗相比，普拉格雷预处理未能显著改善主要复合终点（心血管死亡、心梗、GPIIb/IIIa抑制剂急救或紧急血运重建）（10.0%vs.9.8%），且其伴随显著增加的出血事件。在三个亚组，即造影后近药物治疗、行PCI治疗及行CABG手术患者中，结果均一致，故该实验结果不推荐NSTE-ACS患者血管造影前使用普拉格雷预处理治疗。BRAVE4试验旨在验证对于拟行PCI的STEMI患者，普拉格雷加比伐卢定的净临床结局是否优于氯吡格雷加普通肝素治疗。然而该试验因患者募集缓慢而提前终止。总的来说，普拉格雷（60mg负荷量和10mg维持量）目前认可用于行PCI术的ACS患者，但需在冠脉造影后使用，除外行直接PCI的STEMI患者。不推荐普拉格雷用于不接受介入治疗的ACS患者，以及接受PCI术的稳定型冠心病患者。普拉格雷因列禁用于出血高危患者、伴有卒中或短暂脑缺血发作病史患者以及对该药过敏患者。对于大于75岁的老年患者，普拉格雷总体来说是不推荐使用的，除外那些高危的ACS患者。对于这类患者欧洲药品管理局推荐使用5mg剂量，而FDA则推荐标准的10mg剂量，但是如果患者体重小于60Kg，两者均推荐降低剂量至5mg。替格瑞洛替格瑞洛为口服制剂，非前体药物而无需代谢活化。可通过别构调节直接可逆性地抑制血小板P2Y12受体。虽然近30-40%的抗血小板作用是通过其肝CYP3A4和CYP3A5代谢产生的活性代谢产物（AR-C124910XX）介导的。其血清半衰期为8-12小时，需每日给药两次。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快、更强，其抗血小板作用也更易预测，失效也更快。尽管替格瑞洛相比于噻吩并吡啶类药物失效更快，但因其抑制血小板明显，故术前需5天的洗脱期。PLATO试验旨在验证替格瑞洛对于ACS患者，无论是否接受介入治疗的有效性及安全性。患者在阿司匹林基础上，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月。结果显示与加用氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件（血管源性死亡、心梗或卒中）发生率（9.8%vs.11.7%）。并且替格瑞洛显著减少明确或可能的直接内血栓形成。方案定义的主要缺血事件总体发生率在两组之间类似，分别为替格瑞洛11.6%和氯吡格雷11.2%。研究同时发现，替格瑞洛并未减少北美患者的主要终点事件发生率。对次的回顾性分析显示，北美患者较之其他地区患者，接受高剂量阿司匹林（≥300mg）治疗更为普遍，上述地理差异结果可能源于该治疗间的相互作用。尽管随后的研究显示，阿司匹林并不会改变替格瑞洛的药代动力学及药效学特性，目前仍推荐合用低剂量（≤100mg）阿司匹林治疗。替格瑞洛还可通过非P2Y12途径升高血清腺苷水平，通过抑制细胞腺苷摄取而增强其生物作用，可能一定程度上减少了心血管死亡率。替格瑞洛的这些脱靶作用可能造成了其非出血性副作用，如呼吸困难、心室停顿，肌酐及尿酸水平升高等。这些副作用常为自限性且对于临床结局无影响，但却是患者停药的重要因素。替格瑞洛（180mg负荷量和90mg每日两次维持量）目前已批准用于所有类型ACS患者的治疗及二级预防，不论这些患者是否接受介入治疗。并且替格瑞洛可以在冠脉造影评估前给药，也可用于氯吡格雷预处理患者。但替格瑞洛并未在稳定型冠心病患者中试验其有效性及安全性，故目前未批准用于该类患者。该药禁用于出血高危患者、出血性卒中或颅内出血史患者、重度肝功能障碍患者以及对该药过敏患者。也禁用于病态窦房结综合征或未安置起搏器的高度房室阻滞患者。坎格雷洛虽然普拉格雷及替格瑞洛的临床有效性均优于氯吡格雷，但两者均为口服制剂而本身存在一定临床应用限制，如药效反应的患者间异质性、失效缓慢、依赖于口服给药，而限制了其在血流动力学不稳定、服用镇静剂、气管插管、休克、低温治疗状态或伴有恶心呕吐的患者。坎格雷洛为静脉注射的ATP类似物，通过与P2Y12受体直接可逆性地结合而发挥作用，无需经代谢转化。其抑制血小板作用较强（80%）且静脉注射几分钟后便可达到血药稳态浓度。坎格雷洛的药代动力学过程呈线性，使得其血药水平可预测及药效作用稳定。其较短（3-5分钟）的半衰期使得其失效较快，停药后30-60分钟血小板聚集便可回到基线状态。两个大型临床试验CHAMPION-PCI、CHAMPION-PLATFORM1评估了坎格雷洛对于接受PCI患者作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止了。CHAMPIONPHOENIX试验，评估了在DAPT基础上加用坎格雷洛能否减少接受PCI患者（稳定型心绞痛、NSTE-ACS或STEMI）的PCI相关缺血并发症发生率。结果显示DAPT基础上加用坎格雷洛能显著减少主要有效终点事件（48小时全因死亡、心梗、缺血导致的血运重建以及支架血栓形成）发生率（4.7%vs.5.9%）。并且坎格雷洛组患者的次要有效终点（48小时支架血栓形成）风险也显著下降。同时该药并未增加48小时严重出血事件发生率。坎格雷洛目前尚处全球药监机构的评估中，未进入临床使用。未来对于未口服P2Y12受体抑制剂预处理的PCI患者、ACS患者或DAPT治疗的手术患者以及需要给予P2Y12受体阻滞