专题15 心血管系统疾病的临床用药

270心血管系统疾病的临床用药第1节抗高血压药的临床应用一、概述高血压病是世界各国最常见的心血管疾病，尤其在中老年人群。高血压可分为原发性及继发性两大类：90％以上高血压患者原因不明，称为原发性高血压；部分高血压是肾或内分泌疾病的一种症状，称为症状性高血压或继发性高血压。高血压主要并发症是心、脑、肾的损害。流行病学调查表明，血压越高，发生心、脑、肾并发症越多。许多大规模临床试验显示，合理应用抗高血压药，使血压持续地维持于正常血压状态，可降低脑卒中、心力衰竭和肾衰竭的发生率及病死率。目前，我国采用国际上统一的标准，即在未服抗高血压药的情况下，成人收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≤90mmHg即诊断为高血压。根据血压增高的水平，可进一步分为高血压第1、2、3级，见表1。表1血压水平定义和分类（《中国高血压防治指南》2005年修订版）类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压12080正常高值120～13980～89高血压：≥140≥901级高血压（轻度）140～15990～992级高血压（中度）160～179100～1093级高血压（重度）≥180≥110单纯收缩期高血压≥14090注：当收缩压和舒张压分属于不同的分级时，以较高的级别作为标准。（一）抗高血压药物的分类高血压的病理生理过程涉及多个环节的调节和影响，主要受交感神经系统、肾素-血管紧张素和血容量的调节。抗高血压药是通过作用于这些系统中一个或多个环节而达到降低血压的目的。抗高血压药物根据其作用部位及作用机制，分类如下：(1）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、雷米普利等。2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦、缬沙坦等。(2）钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平等。(3）交感神经阻断药1）中枢性抗高血压药：可乐定、α-甲基多巴。2）神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬。3）抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、胍乙啶。4）肾上腺素受体阻断药a）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。b)α1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。271c)α和β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛。(4）利尿药：氢氯噻嗪、吲达帕胺、呋塞米、螺内酯等。(5）血管舒张药1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。2）钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔。（二）抗高血压药物的治疗目标治疗高血压的目的不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，降低心血管病的发生率、病死率和致残率，改善患者生活质量，延长寿命。因此，在降压的同时应干预所有可逆性危险因素（如吸烟、高胆固醇血症或糖尿病等），并适当处理患者同时存在的各种临床情况。药物治疗除了控制血压外，还应通过综合评价确定抗高血压的疗效，即降压的同时：①是否有保护心脏的作用；②是否能逆转左室肥厚；③是否能减轻动脉粥样硬化；④是否对心血管危险因素如血脂、血糖、血液凝固机制等产生不利影响；⑤是否影响生活质量等。二、常用抗高血压药物目前临床上应用的抗高血压药物主要有：影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药、钙通道阻滞药、β受体阻断药、α1受体阻断药、利尿药和血管扩张药等。其他类药物在某些特定情况下亦可考虑使用。（一）血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）通过抑制无活性血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ，从而阻断肾素-血管紧张素系统的作用。ACEI也抑制包括缓激肤在内的血管扩张剂激肽类的代谢降解，导致这些物质在组织中浓度增高而扩张血管。与大多数血管扩张剂不同，ACEI降低血压而不引起心率增加，还能逆转血管和心脏的重塑，恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用，能改善胰岛素抵抗，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后。所以，ACEI类已被列为首选的抗高血压药物之一。卡托普利【体内过程】口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后服用生物利用度减至30%～40%。服用15min即可进入血液循环。Tmax为1h，血浆蛋白结合率为30%，tl/2约为2h。肾病患者排泄较慢，tl/2约4h。本品有效血药浓度为50ng/ml。【药理作用与机制】卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI，可竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ减少；因为ACE与激肽酶Ⅱ为同一酶，故它也能减少缓激肽失活；它可能使前列腺素E或E2：的代谢产物PGE-M增加，主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用。由于血管紧张素Ⅱ减少，循环中的醛固酮也相应降低，因而有一定排钠潴钾的作用。【临床应用及评价】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。其降压作用具以下特点：①降压作用快而强；②可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；③降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效；④能逆转心室肥厚；⑤副作用小，不增快心率、不引起直立性低血压；⑥能改善心脏功能及肾血流量，不导致水钠潴留。能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。【不良反应与防治】每日总量小于37.5mg，很少发生严重不良反应。常见皮疹，呈斑丘疹样，发生率为13％～14％。亦见味觉异常或丧失、眩晕、头痛、血压过低和胃肠道功能紊乱，停药后即可恢复。本类药最突出的不良反应是使缓激肽降解受阻而造成缓激肽含量升高并作用于呼吸道引起咳嗽。蛋白尿及肾功能损害等较少见。偶见低血压（在治疗充血性心衰时常见）、严重血管性水肿及高血钾。罕见肝脏损害。本品亦可能加重老年充血性心衰患者272的肾衰竭。【用法与注意事项】起始量12.5～25mg，每日3次，饭前lh服用。如降压不理想，1～2周后可逐渐增加至50～l00mg，1日3次，每日剂量不宜超过450mg。与其他降压药合用时应减量，一般为每次6.25mg，每日3次或更少。如不能满意地控制血压，可加服噻嗪类利尿药。注意事项：①ACEI有致畸性，因此妊娠高血压症病或患有慢性高血压的孕妇禁用、哺乳期妇女慎用。②肾功能损害者血肌酐升高和少尿者发生高钾血症时，需注意调整剂量。双侧肾动脉狭窄的患者禁用。③少数高肾素型高血压者（特别是已使用利尿药者），严格限制钠盐或行血液透析者，可能致血压骤降。④老年人对其降压作用敏感，应加强观察。依那普利【体内过程】口服后吸收迅速，生物利用度约60%，且不受进食的影响。0.5～2h血药浓度达峰值，4～5h产生最大降压效应。本品于肝内去酯化形成有活性的依那普利拉，5h血药浓度达峰值，持续24h。依那普利拉直接口服吸收很差。95%依那普利或依那普利拉经肾脏排泄。高血压患者的依那普利拉消除t1/2为4～5h，心衰患者为7～8h。多次用药后，依那普利拉的有效半衰期延长为11h。【药理作用与机制】本品为不含巯基的强效血管紧张素转化酶抑制剂。依那普利为前药，其活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，且更持久。本品血流动力学作用与卡托普利相似，能降低总外周血管阻力和肾血管阻力，增加肾血流量。【临床应用及评价】适用于各期原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。【不良反应与防治】因不含巯基，副作用小于卡托普利。不良反应中，咳嗽、头晕、头痛较常见。其他尚有低血压、直立性低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管性水肿等。偶可引起血红蛋白减少、白细胞减少和转氨酶升高。【用法与注意事项】口服，初剂量为5～10mg/次，每日1次。根据血压严重程度，可调整剂量，最大剂量为每日40mg。但肾性高血压、肾血管性高血压及恶性高血压者其致死剂量应减为2.5mg。注意事项：①禁用于对其过敏者。②慎用于有严重肾功能障碍、两侧肾动脉狭窄的患者。③偶见血压急剧下降，应从小剂量开始，在增加剂量时应密切观察患者的变化，且逐渐增加。④与保钾利尿药并用时应注意血清钾的升高。（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药血管紧张素Ⅱ(AngⅡ）受体阻断药通过干扰血管紧张素且与其在心血管系统中受体的耦联而降低血压。AngⅡ受体有AT1和AT2等亚型。目前临床应用的AT1受体拮抗剂为非肽类，亦称沙坦类，根据其结构可分为两类：①联苯四氮唑类，包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦及坎地沙坦。②非联苯四氮唑类，包括依普罗沙坦及替米沙坦。此类药物具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。此外还具有逆转左室肥厚和血管重塑的效应，能改善心脏舒张功能，是治疗心血管疾病中一类重要的药物。氯沙坦【药理作用与机制】该品为AT1受体拮抗药。AngⅡ与细胞膜上的AngⅡ受体结合后，增加胞浆内Ca2＋可用度，引起血管收缩。与ACEI相比，此类药直接作用于AT1受体，拮抗AngⅡ的升压作用。AngⅡ受体阻断药可松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾脏盐和水的排泄、减少血浆容量。AngⅡ受体阻断药具备ACEI的阻滞AngⅠ转换成AngⅡ及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用，没有ACEI产生的血管性神经性水肿及咳嗽等副作用。AngⅡ受体AT1亚型主要位于血管和心肌组织。【临床应用及评价】进食不影响其生物利用度。与利尿药合用、肝功能不良的患者初始273剂量为25mg/d。老年、肾功衰竭或血液透析患者均应调整给药剂量。【不良反应与防治】可产生ACEI抑制AngⅡ所致的副作用，如低血压、高血钾及单或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低。但其副作用和AngⅡ作用的降低呈非相关依赖性，原因不明。妊娠期及哺乳期妇女应停用该药。与ACEI不同之处在于，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。长期用药的安全性有待继续观察。【用法与注意事项】口服，10～100mg1次/d；一般维持量50mg1次/d。剂量增加，抗高血压效果不再增加。（三）钙通道阻滞药可选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。主要作用于血管平滑肌的钙通道阻滞药为二氢吡啶类化合物，代表药为硝苯地平。近年研制出一系列二氢吡啶类衍生物，如尼群地平、尼卡地平、非洛地平和氨氯地平等。它们的作用机制与硝苯地平相同，临床应用及不良反应亦与之相似；但药代动力学过程各具特点。此类药降压过程不减少心脑肾等重要生命器官的血流量，对血糖、血脂等代谢无不良影响。硝苯地平【体内过程】本品口服和舌下含服有90％以上被吸收，生物利用度达65％以上，蛋白结合率为98％。T1/2为4～5h。口服20min产生降压作用；而舌下给药后5～10min内开始降压。口服后1～2h血药浓度达高峰，作用持续6～8h。主要经肾排泄，约70％～80%从尿中排出，10％～15％由粪便排出。有效血药浓度为25～100ng/ml。【药理作用与机制】作用于血管平滑肌细胞膜L型钙通道，使周围血管扩张、血压下降。由于周围血管扩张，可引起交感神经反射增强，使心率加快、传导加速。扩张冠状动脉，增加冠脉流量，并可解除冠状动脉痉挛。【临床应用及评价】本品用于原发性或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病亦有效。尚可用于治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛更佳。常用于口服或舌下含服，每次10～20mg，每日3次。目前研制出的缓释或控释制剂，可每日1～2次，作用可持续24h。本品与β受体阻断药合用，可加强疗效，并能减轻面红、心悸、头痛等不良反应。与利尿药合用，能加强降压作用，且能消除本品引起的踝部水肿。硝苯地平控释片恒速释放，得到更平稳，波动范围小的血药浓度，6h血药浓度达高峰，持续释药18h，可维持24h以上的疗效。【不良反应与防治】颜面潮红、心悸、口干、头痛、眩晕，也可能出现低血压、踝部水肿、水钠潴留。【用法与注意事项】口服l0mg/次。每日3～4次，紧急降压时可口含10mg。严重主动脉瓣狭窄、低血压、肝肾功能不全者禁用。孕妇头3个月慎用或禁用。氨氯地平其口服吸收缓慢，服药后6～12h达血药浓度峰值，生物利用度为63%。Vd为21L/kg。在肝脏代谢为无活性代谢产物后经肾排出。tl/