2011混合性结缔组织病诊断及治疗指南

混合性结缔组织病诊断及治疗指南中华医学会风湿病学分会1概述混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)是一种血清中有高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP(nRNP)抗体，临床上：有雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征的临床综合征。部分患者随疾病的进展可成为某种确定的弥漫性结缔组织病，如系统性硬化病(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性肌炎／皮肌炎(PM／DM)、类风湿关节炎(RA)。该病病因及发病机制尚不明确。目前认为B细胞的高反应性导致高滴度的抗μlRNP抗体及抗μl-70000抗体，外周血中抗μl-70000反应性T细胞的存在及T细胞的活化，μ1-70000抗原的凋亡修饰和针对修饰抗原的自身免疫以及与人类白细胞抗原(HLA)-DRBl*04／*15的遗传学相关因素参与MCTD发病。我国MCTD发病率不明，但并非少见。2临床表现患者可表现出组成本疾病的各种结缔组织病(SLE、SSc、PM／DM或RA)的临床症状，然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。在该病早期与抗u1RNP抗体相关的常见临床表现是双手肿胀、关节炎、雷诺现象、炎性肌病和指端硬化等。2.1早期症状：大多数患者有易疲劳、肌痛、关节痛和雷诺现象。若患者出现手或手指肿胀、高滴度斑点型ANA时，应仔细随诊。未分化结缔组织病(UCTD)患者若出现高滴度抗u1RNP抗体预示以后可能进展为MCTD；急性起病的MCTD较少见，表现包括PM、急性关节炎、无菌性脑膜炎、指趾坏疽、高热、急性腹痛和三叉神经病。2.2发热：不明原因发热可能是MCTD最显著的临床表现和首发症状。2.3关节：关节疼痛和僵硬几乎是所有患者的早期症状之一。60％患者最终发展成典型的关节炎，常伴有与RA相似的畸形，如尺侧偏斜、天鹅颈和纽扣花畸形。放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。50％～70％患者的类风湿因子(RF)阳性。2.4皮肤黏膜：大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象是MCTD最常见和最早期的表现之一，常伴有手指肿胀或全手肿胀。有些患者表现为狼疮样皮疹，尤其是面颊红斑和盘状红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡、干燥性复合性口生殖器溃疡、青斑血管炎、皮下结节.和鼻中隔穿孔。2.5肌肉病变：肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。MCTD相关的炎性肌病在临床和组织学方面与特发性炎性肌病(IIM)相似，兼有累及血管的DM和细胞介导的PM病变特点。大多数患者的肌炎往往在全身疾病活动的背景下急性发作，这些患者对短疗程大剂量糖皮质激素治疗反应良好。而轻症炎性肌病者常隐匿起病，对糖皮质激素治疗的反应较差。一些伴发MCTD相关多发性肌炎的患者可出现高热。2.6心脏：心脏全层均可受累。20％的患者心电图(ECG)不正常，最常见的改变是右心室肥厚、右心房扩大和心脏传导异常。心包炎是心脏受累最常见的临床表现，见于10％～30％的患者，出现心包填塞少见。心肌受累日益受到重视，一些患者的心肌受累是继发于肺动脉高压，而肺动脉高压在早期阶段常无症状。对存在劳累性呼吸困难的患者，应注意筛查肺动脉高压。多普勒超声估测有室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，确定诊断需要通过右心导管显示休息时平均舒张期肺动脉压25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。2.7肺脏：75％的患者自有肺部受累，早期通常没有症状。30％～50％的患者可发生间质性肺病，早期症状有干咳、呼吸困难、胸膜炎性胸痛。高分辨率CT(HRCT)是诊断间质性肺病最敏感的检查方法，99Tcm-二乙烯三胺戊乙酸(DTPA)肺扫描用于筛查和观察疗效。HRCT的最常见早期征象是小叶间隔增厚、周边和下肺叶为主的磨砂玻璃样改变。未经治疗的间质性肺病通常会进展，4年随访中25％的患者可发展为严重肺间质纤维化。如前所述，肺动脉高压是MCTD最严重的肺并发症。不同于硬皮病，在MCTD中肺动脉高压通常是继发于肺间质纤维化，是由于肺小动脉内膜增生和中膜肥大所致。2.8肾脏：25％患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。2.9消化系统：胃肠道受累约见于60％～80％患者。表现为上消化道运动异常，食管上段和下段括约肌压力降低，食管远端2／3蠕动减弱，进食后发噎和吞咽困难。并可有腹腔出血、胆道出血、十二指肠出血、巨结肠、胰腺炎、腹腔积液、蛋白丢失性肠病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、吸收不良综合征等。腹痛可能是由于肠蠕动减退、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎等所致。2.10神经系统：中枢神经系统病变并不是本病显著的临床特征。与SSc一样最常见的是三叉神经病。头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热、肌痛，有些表现类似病毒感染综合征。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也叮能是一种对非甾类抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的超敏反应。一种新的但非常罕见的与抗ulRNP抗体相关的中枢系统疾患是脑出血。其他神经系统受累包括癫痫样发作、器质性精神综合征、多发性周围神经病变、脑栓塞和脑出血等。2.11血管：雷诺现象几乎是所有患者的一个早期临床特征。中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变，也是本病肺动脉高压和肾血管危象的特征性病理改变。血管造影显示MCTD患者中等大小血管闭塞的发生率高，且大多数患者的甲襞毛细血管显微镜检查血管襻扩张和缺失的模式与SSc患者的表现相同。73％患者可见“灌木丛型”(bushypattern)的形态。45％患者抗内皮细胞抗体阳性，携带此抗体的患者易发生肺部病变和自发流产。抗ulRNP抗体可诱导内皮细胞释放致炎细胞因子，在血管病变中起致病作用。2.12血液系统：75％的患者有贫血。60％的患者Coombs试验阳性。但溶血性贫血并不常见。75％的患者可有以淋巴细胞系为主的白细胞减少，这与疾病活动有关。血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜、红细胞发育不全相对少见，低补体血症可见于部分病例。50％患者RF阳性，尤其是同时伴有抗A2／RA33抗体存在者，常与严重的关节炎相关。抗心磷脂抗体(ACL)或狼疮抗凝物均有报道。2.13其他：患者可有干燥综合征(SS)、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)和持久的声音嘶哑。1/3患者有发热、全身淋巴结肿大、肝脾肿大。3诊断要点3.1诊断及标准：对有雷诺现象、关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者，如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗u1RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性者.要考虑MCTD的可能，高滴度抗u1RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm抗体阳性，应首先考虑SLE。目前尚无MCTD的美国风湿病学会(ACR)诊断标准，但对照研究显示：Alarcon-Segovia(1986年)和Kahn(1991年)提出的2个诊断标准敏感性和特异性最高(分别为62.5％～81.3％和86.2％)，见表1。部分患者起病时倾向MCTD诊断.进一步发展的临床表现更符合SLE或RA；在长期随诊中仍有50％以上的患者符合MCTD的诊断标准。表1MCTD诊断标准项目Alarcon-Segovia标准Kahn标准血清学标准抗μ1RNP≥1:1600(血凝法)存在高滴度抗μ1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200临床标准1.手肿胀1.手指肿胀2.滑膜炎2.滑膜炎3.肌炎（生物学或组织学证实）3.肌炎4.雷诺现象4.雷诺现象5.肢端硬化确证标准血清学标准及至少3条临床标准，血清学标准及至少3条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎必须包括滑膜炎或肌炎3.2鉴别诊断：MCTD首先应与SLE、SSc、PM、DM、RA、SS6种弥漫性结缔组织病鉴别。依据ACR或传统分类标准，对典型的弥漫性结缔组织病诊断并不困难。MCTD患者存在高滴度斑点型ANA和抗u1RNP抗体，并有雷诺现象、滑膜炎或肌炎、手肿胀，可与弥漫性结缔组织病鉴别。把临床上具有SLE、SSc、PM／DM等重叠症状，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗u1RNP抗体的，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病患者从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的结缔组织病中区分出来，有着一定的临床意义。此外，MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现，在另一时期又以SSc或PM／DM、RA样症状为主要表现，或最终转为某一特定的结缔组织病。因此，即使对已确诊为MCTD的患者，仍要密切观察病情发展。MCTD还应与其他重叠综合征鉴别，如UCTD、硬皮病重叠综合征、肌炎重叠综合征。结缔组织病早期阶段仅表现出l、2个可疑的临床和实验室特征，如有雷诺现象，伴有或不伴有不可解释的多关节痛和ANA阳性。通常不足以诊断一种明确的弥漫性结缔组织病和MCTD，在这种情况下，诊断为UCTD较为适当。硬皮病重叠综合征存在SSc(可发生在没有明显皮肤受累的患者或局限型SSc)与其他结缔组织病的重叠表现和SSc相关自身抗体。肌炎重叠综合征则具有符合炎性肌病加至少1种或多种如多关节炎、雷诺现象、指端硬化、近掌指关节硬化、手指典型SSc型钙质沉着、食管F端或小肠运动减弱等疾病特征或特异性自身抗体(包括抗合成酶抗体和硬皮病相关自身抗体)。4治疗方案与原则4.1治疗：本病的治疗以SLE、PM／DM、RA和SSc的治疗原则为基础。①疲劳、关节和肌肉痛者，可应用非甾体抗炎药、抗疟药、小剂苗泼尼松(10mg/d)。②以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾体抗炎药，重症者加用抗疟药或甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。③雷诺现象：注意保暖，避免手指外伤和使用β-受体阻滞剂、戒烟等。应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如硝苯地平(nifedipine)，每日30mg；α-受体阻滞剂，如哌唑嗪(prazosin）④急性起病的指坏疽：局部药物性交感神经阻断(受累指趾基部利多卡因浸润)、抗凝、局部应用硝酸盐类药物；输注前列环素；可使用内皮素受体拮抗剂，如波生坦(bosentan）⑤以肌炎为主要表现者，给予泼尼松1～1.5mg.kg-1.d-1，难治者加用甲氨蝶呤、静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)治疗。⑥肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原因。应该早期、积极治疗原发病。无症状的肺动脉高压：试用糖皮质激素和环磷酰胺、小剂量阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如卡托普利12.5～25mg，每日2-3次；酌情使用内皮素受体拈抗剂，口服波生坦。伴有症状的肺动脉高压：静脉注射前列环素、应用ACEI、抗凝、内皮素受体拮抗剂，口服波生坦；酌情使用西地那非。⑦肾脏病变者、膜性肾小球肾病：轻型不需要处理；进展性蛋白尿者试用ACEI或小剂量阿司匹林联合双嘧达莫；严重者酌情使用泼尼松15～60mg/d，加环磷酰胺冲击治疗每个月1次或瘤可宁(chlorambucil)每日给药。肾病综合征：单独应用肾上腺皮质激素通常效果不佳；小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓形成并发症；ACEI减少蛋白丢失；试用泼尼松15～60mg/d，加环磷酰胺冲击治疗每个月1次或瘤可宁每日给药。必要时可进行透析。⑧食管功能障碍者，吞咽困难：轻者无需治疗；伴反流者应用质子泵抑制剂，严重者使用抑酸与促动药联和治疗；内科治疗无效者，可采取手术治疗。肠蠕动减退：使用胃肠促动药，如甲氧氯普胺。小肠细菌过度繁殖可应用四环素、琥乙红霉素。胃灼热、消化不良：升高床的头部、戒烟、减轻体质量、避免咖啡因；应用H2受体阻断药、质子泵抑制剂；酌情使用甲氧氯普胺和抗幽门螺杆菌药物。⑨心肌炎：试用糖皮质激素和环磷酰胺，避免应用地高辛。不完全心传导阻滞：避免应用氯喹。在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能.避免不良反应。4.2预