库欣综合症.

库欣综合症病例•患者男性，14岁•脸圆、体重增加、皮肤紫纹、生长停滞6年入院情况•患者6年前无明显诱因出现体重增加、脸变圆红，面部出现痤疮，毳毛增多•当时身高123cm，近6年身高无增长，体重由35Kｇ增加至65Kｇ•10岁时开始出现阴毛生长，12岁时阴毛逐渐增多，阴囊出现色素沉着，阴茎变大，无勃起、遗精，无变声•近2年血压增高，晨起明显，最高150-160/100-120mmHg，口服络活喜5ｍｇｑｄ治疗，血压控制150/100mmHg左右•近1年出现腰背部疼痛，无骨折入院情况•自发病以来偶有头痛、无头晕，无恶心、呕吐，无视力下降、视野缺损及复视•无怕冷、手足肿胀，大便1次/天，记忆力好，学习成绩优秀，在班里第一名•不爱感冒入院情况•近1年口干、多饮，夜尿2-3次/天。起病后脾气变急躁•1年前腰痛，B超发现双肾结石•无骨折•餐前有饥饿感，无晨起意识障碍入院情况•既往史：否认肝炎病史，否认糖皮质激素用药史•个人史：第一胎足月顺产，出生体重3.2Kg，身长50cm，产后无窒息，母乳喂养1年，说话、出牙、走路较同龄儿无异，8岁前身高较同龄儿无明显差异。智力正常，学习成绩优秀。母亲孕期体健，无用药史。父母非近亲结婚•家族史：否认肥胖家族史，否认同类病及其他家族遗传疾病史入院情况•查体：：BP：110/80mmHg，WT66Kg，BMI44.7Kg/m2，身高121.5cm，低于第三百分位，向心性肥胖，皮肤紫纹、瘀斑、毛囊角化，毳毛增多，皱褶处可见色素沉着，颈部可见黑棘皮，水牛背（＋）、锁骨上脂肪垫（＋），发际低，心率96次/分，律齐，肝脾未触及。双下肢无水肿。胸腰椎叩击痛阴性。阴毛III期，阴囊色素沉着，睾丸左侧3ml，右侧2ml，阴茎长5cm、周径5cm•该患者最可能的诊断？•要明确诊断需做哪些检查？•下一步如何治疗？库欣综合症Cushing’sSyndromeCushing’sSyndrome•1932:•HarveyCushingdescribedaseriesofsevenptswithbasophilicadenomasofthepituitary---CDHarveyCushing（Cushing’sSyndrome）•定义--由多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群•主要表现–满月脸–多血质外貌–向心性肥胖–痤疮–紫纹–高血压–继发性糖尿病，骨质疏松等促肾上腺皮质激素释放激素CRH促肾上腺皮质激素ACTH皮质醇病因--ACTH依赖ACTH垂体瘤Cushing病小细胞肺癌胸腺瘤分泌ACTH肿瘤皮质醇（一）ACTH依赖的Cushing综合征：•Cushing病：腺垂体分泌ACTH的肿瘤或增生•异位ACTH/CRH综合征：非垂体肿瘤异位分泌ACTH，其中以小细胞肺癌及类癌最常见ACTH增高，刺激肾上腺分泌皮质醇病因--ACTH依赖皮质醇肾上腺皮质增生腺瘤腺癌ACTH病因--非ACTH依赖（二）非ACTH依赖的Cushing综合征：•肾上腺增生(PPNAD)•肾上腺腺瘤•肾上腺癌肾上腺自主分泌皮质醇，抑制垂体ACTH分泌病因--非ACTH依赖•酗酒•抑郁•肥胖病因—PSEUDO-CUSHING威廉姆斯内分泌学，11版库欣综合征病因库欣综合征指南，2011年中华医学会内分泌学会肾上腺学组、垂体学组（一）向心性肥胖（二）满月脸&水牛背Wide(1cm)紫纹皮肤变薄，自发瘀斑骨质疏松临床表现•定性诊断（是否为库欣综合征）•定位诊断（库欣综合征的病因）是不是库欣综合征？皮质醇节律尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验威廉姆斯内分泌学，11版•24小时尿游离皮质醇•正常人27nmol（10ug)定性诊断-皮质醇节律皮质醇节律测定：昼夜节律消失节律存在：•0点：睡眠状态下50nmol/L（1.8ug/dl）定性诊断小剂量地塞米松抑制试验威廉姆斯内分泌学，11版定性诊断•尿游离皮质醇（UFC）•17羟皮质类固醇（17OHP）•血皮质醇节律消失•小剂量地塞米松抑制试验不被抑制Cushing综合征•库欣的病因是什么？•ACTH•血钾•大剂量地塞米松抑制试验•甲吡酮试验•CRH兴奋试验•岩下窦取血•CT,MRI•核医学•肿瘤指标威廉姆斯内分泌学，11版ACTH10pg/ml：非ACTH依赖性ACTH20pg/ml：ACTH依赖性定位诊断大剂量地塞米松抑制试验被抑制的标准：服药后血皮质醇50nmol/L（1.8ug/dl）定位诊断-异位ACTH综合征•鞍区MRI检查无占位•大剂量DEX不被抑制•存在其他部位肿瘤，如肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他肿瘤•甲吡酮试验•CRH兴奋试验定位诊断-肾上腺皮质病变•大剂量DEX抑制试验不被抑制•肾上腺影像学：Copyright©RadiologicalSocietyofNorthAmerica,2000Choyke,P.L.etal.Radiology2000;214:195-198Figure4.Transversecontrast-enhancedCTscanoftheadrenalglandsinapatientwithCushingsyndromethatisnotACTHdependentdemonstratesalow-attenuationdominantmass(openarrows)andatrophiclimbs(solidarrows)oftheremainingadrenalglands增生腺瘤腺癌库欣病（垂体瘤）者岩下窦与外周ACTH比值大于2.0Cushingsys临床表现可疑CushingsysUFC17-OHP血F节律小剂量DEX抑制试验影像学ACTH测定大剂量DEX抑制试验诊断明确ACTH依赖性非ACTH依赖性诊断流程图Cushingsys临床表现可疑CushingsysUFC17-OHP血F节律小剂量DEX抑制试验影像学ACTH测定大剂量DEX抑制试验诊断明确ACTH依赖性非ACTH依赖性诊断流程图Cushing病鞍区MRI(+)大剂量DEX抑制试验可被抑制鞍区MRI(—)大剂量DEX抑制试验不被抑制肾上腺CT（+）肾上腺CT小结节样改变大剂量DEX抑制试验不被抑制色素斑等特殊临床表现肾上腺CT大结节样改变进食后血F明显增高鞍区MRI(—)大剂量DEX抑制试验不被抑制异位ACTH综合征肾上腺腺瘤、腺癌Carney综合征肾上腺大结节性增生影像学ACTH测定大剂量DEX抑制试验ACTH依赖性非ACTH依赖性治疗•手术治疗•药物治疗：米托坦病例•鞍区MRI示垂体正中饱满、隆起，中央见一直径8mm异常信号灶，增强扫描稍有强化，相对于周围明显强化的垂体信号呈较低信号，边界清，垂体后叶高信号存在，垂体柄居中，无异常增粗•肾上腺CT双侧肾上腺体积增大，左侧肾上腺内外支近结合部均见结节状改变，增强后明显强化，强化均匀入院情况3°OGTT0分30分60分120分180分血糖4.9111.6110.4510.807.93胰岛素32.9200300300300C肽4.67.07.07.07.0入院情况2008年3月就诊于浙江大学附属一医院•血皮质醇29.7ug/dl、ACTH241pg/ml（0am）•皮质醇50ug/dl、ACTH379pg/ml（4pm）•皮质醇19.8ug/dl、ACTH95.3pg/ml（8am）诊治经过库欣综合征定性检查：•24°UFC150.48ug•血F21.36ug/dl•ACTH75.4pg/ml诊治经过8am4pm0amFug/dl19.3720.0914.87库欣综合征定性检查：F节律诊治经过定位检查：•大剂量地塞米松抑制试验：服药前900.12ug，用药后6.08ug•鞍区MRI：垂体正中偏后类圆形占位，大小14×10×7mm•肾上腺CT：肾上腺稍增粗•胸部高分辨CT：左肺上叶胸膜下条索，左肺上叶舌段小结节诊治经过•MEN方面检查：PTH48.6pg/ml，游离钙1.18mmol/l•视野：未见明显异常治疗•拜新同30mgqd，血压波动于120-130/80-110mmHg•易善复456mgqdivgtt，同时口服肝太乐100mgtid•糖尿病膳食，监测血糖空腹4-5mmol/l，餐后6-7mmol/l•2008-4-24转神经外科准备手术治疗治疗•2008-4-28日手术•神经导航辅助下经单鼻孔垂体腺瘤切除＋鞍底重建•术后病理：垂体腺瘤及垂体前叶组织术后•术后ACTH8.81pg/ml5pg/ml•术后F：1.11ug/dl12.3ug/dl术后•术前肝功能：ALT114U/L，GGT87U/L，LD432U/L•术后：ALT46U/L（术后第1天）后多次复查32-38U/L术后•血压：术前：口服拜新同30mgqd，130-140/80-90mmHg术后：未服药降压药110-130/70-80mmHg•血糖：术前：糖空腹4-5mmol/l，餐后6-7mmol/l术后：3.6-3.9mmol/l出院情况•患者有蜕皮，自觉乏力、恶心，无呕吐。体重较术前减轻2.5Kg。口服强的松5mgqd。查体：皮肤脱屑，紫纹颜色较前变暗，心肺腹查体（－）。双下肢无水肿出院诊断•库欣综合征•垂体ACTH腺瘤•葡萄糖耐量减低•高血压•继发性骨质疏松症•左肾上腺结节切除术后思考题•患者为何会出现生长迟滞？•术后糖皮质激素治疗需维持多长时间？糖、蛋白质、脂肪代谢血糖增高：•糖异生增多：肝糖原合成增加，分解减少；•肝糖输出增多：激活葡萄糖6磷酸酶，磷酸烯醇丙酮酸羧基酶•抑制周围组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取糖、蛋白质、脂肪代谢蛋白质：分解代谢增强脂肪：分解代谢增强，游离脂肪酸增高促进脂肪细胞的分化，脂肪组织增多内脏脂肪及向心性肥胖增加糖皮质激素受体和11B-HSD1在大网膜和皮下脂肪组织的表达皮肤、肌肉、结缔组织•肌肉：肌肉萎缩诱导肌肉胰岛素抵抗使肌肉组织分解代谢增强，肌蛋白合成减少•皮肤及结缔组织：抑制内皮细胞的分化和DNA的合成，使胶原合成减少骨骼和钙代谢•骨质疏松：抑制成骨细胞的活性•骨坏死：骨质量迅速、点状的退化（rapid、focaldeteriorationofbonequality）•抑制肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄水盐平衡和血压调控•肾脏、血管•增加血管平滑肌对缩血管因子如儿茶酚胺及血管紧张素II的敏感性•降低NO介导的扩血管作用•血管紧张素原的合成增加•11B-HSD2活性增加•作用于远端肾单位，保钠排钾•增加肾小球滤过率，促进近端小管内皮细胞钠离子转运和自由水清楚