库欣综合征

库欣综合征库欣综合征又称皮质醇增多症或柯兴综合征。1912年，由HarveyCushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，此外，长期应用外源性糖皮质激素或饮用酒精饮料等也可以引起类似库欣综合征的临床表现，此种类型称为类库欣综合征或药物性库欣综合征。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。别称；皮质醇增多症，柯兴综合征常见病因：下丘脑-垂体病变常见症状满月脸，多血质外貌，向心性肥胖，痤疮，紫纹，高血压，继发性糖尿病，骨质疏松等传染性无病因临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类。皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种：1.医源性皮质醇症长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现，这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的，停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，一旦急骤停药，可导致一系列皮质功能不足的表现，甚至发生危象，故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。2.垂体性双侧肾上腺皮质增生双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因：①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤，也可见于嫌色细胞瘤；②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平，血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制，但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。3.垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生支气管肺癌（尤其是燕麦细胞癌）、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质，具有类似ACTH的生物效应，从而引起双侧肾上腺皮质增生，故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的，口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后，病症即渐可消退。4.肾上腺皮质肿瘤大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制，皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时，尿中17酮类固醇常有显著增高。临床表现典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。1.向心性肥胖库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般认为，高皮质醇血症可使食欲增加，易使病人肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢，脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加，胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干，脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。2.糖尿病和糖耐量低减库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升，糖耐量低减，以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒。3.负氮平衡引起的临床表现库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。4.高血压和低血钾皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的排泄增加致碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。5.生长发育障碍由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。如再有脊椎压缩性骨折，身材变得更矮。6.性腺功能紊乱高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵。男性表现为性功能低下，阳痿。除肾上腺皮质腺瘤外，其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素，如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现，脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，是性腺功能低下的另一原因。7.精神症状多数病人有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。8.易有感染库欣综合征患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。9.高尿钙和肾结石高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系结石。有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%～19%。10.眼部表现库欣综合征患者常有结合膜水肿，有的还可能有轻度突眼。检查(一)筛查推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：①年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；②具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；③体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；④肾上腺意外瘤患者。（二）定性诊断检查1.血浆皮质醇水平测定由于皮质醇呈脉冲式分泌，且血浆皮质醇水平的测定极易受情绪、应激状态、静脉穿刺是否顺利等因素影响，故单次测定血浆皮质醇水平对本病诊断的价值不大。而测定皮质醇昼夜分泌节律的消失比清晨单次测定血浆皮质醇水平有意义。2.24h尿游离皮质醇测定(UFC)：测定24hUFC可避免血皮质醇的瞬时变化，也可避免受血中皮质类固醇结合球蛋白浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，诊断符合率约为98％，但一定要准确留取24h尿量，并且避免服用影响尿皮质醇测定的药物。3.小剂量地塞米松抑制试验这是确诊库欣综合征的必需实验。不论是经典的“ddle法”，还是简化的过夜法，其诊断符合率都在90％以上。4.胰岛素低血糖兴奋试验对于用上述方法难以确诊的病例，应进行胰岛素低血糖兴奋试验。库欣综合征患者，不论是由何种病因引起，在胰岛素诱发的低血糖应激状况时，均不能刺激血ACIH及皮质醇水平显著上升。（三）病因诊断检查1.大剂量地塞米松抑制试验：这是目前最常用的诊断方法。库欣病患者在服药第二日UFC(尿自由皮质醇）或17-羟皮质类固醇水平可以被抑制到对照日的50％以下，其诊断符合率约为80％；而肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50％以下；异位ACTH综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点。2.血浆ACrIH水平测定：肾上腺皮质肿瘤不论良性还是恶性，其血浆Ac，IH水平均低于正常值低限，而Ac，IH依赖性的库欣病及异位Acrm综合征患者，其血浆ACrIH水平均有不同程度的升高。因此，血浆ACTH水平测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的诊断意义，但对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH分泌增多却仅能作为参考。3.甲吡酮试验：本试验对鉴别垂体性还是肾上腺性库欣综合征有肯定的价值，但对鉴别是垂体性还是异位ACTH综合征却有不同的看法。4.CRH兴奋试验：给垂体性库欣病患者静脉注射羊cRH后，血ACTH及皮质醇水平均显著上升，其增高幅度较正常人明显；而大多数异位ACTH综合征患者却无反应。所以，本试验对这两种ACrIH依赖性的库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。5.双侧岩下窦插管测ACTH或ACTH相关肽的水平：对鉴别异位ACTH综合征与垂体性库欣病，以及对异位ACTH分泌瘤的定位有诊断意义。并对垂体ACTH瘤是在垂体左侧还是右侧的定位有重要意义。S是创伤性介入检查，建议只在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。6.影像学检查（1)X线检查1）蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分患者仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大。但如发现蝶鞍增大，有助于垂体瘤的诊断。2）肾上腺X线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。（2)CT检查：由于CT扫描的每1层约10mm，对于直径＞10mm的垂体腺瘤，CT的分辨率良好，但对直径＜10mm的垂体微腺瘤，CT有可能遗漏，阳性率可达60%。所以CT。未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT的作用大，分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2cm。注意：CT检查，要注射造影剂，为了防止变态反应，一般都给予10mg地塞米松；CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。（3)磁共振（MRI）检查：对库欣病，MRI是首选方法，与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构（海绵窦、垂体柄和视交叉），但对直径＜5mm的肿瘤，分辨率仍仅为50%。（4)B超：对肾上腺增生与腺瘤好，属无创伤检查，方便、价廉、较准确。常用来与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断。（5）其他：①[131]Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤侧浓集，对侧往往不显影，图像不如CT清晰。②岩下窦ACTH测定（IPSS）：做选择性静脉取血，测ACTH。若患者经生化检查为库欣病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。诊断皮质醇症的诊断分三个方面：确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。1.确定疾病诊断主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。2.病因诊断即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。3.定位诊断主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除。但定位的同时，也常解决了病因诊断。治疗1.手术疗法（1）垂体肿瘤摘除适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生，尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤，并可影响垂体其他的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者，可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小，不影响垂体功能，而