微囊技术在兽药领域的应用研究进展

微囊技术在兽药领域的应用研究进展摘要：本文概述了微囊在药学领域中的意义，简述了微囊制备技术的原理和方法，介绍了微囊技术在兽药领域的应用和发展方向，并对微囊今后的发展前景做了展望。关键词：微囊；制备技术；兽药领域;应用1前言微囊技术是指用高分子材料将固体、液体、或气体包埋在微小而密封的胶囊中,使其只有在特定条件下才会以控制速率释放的技术[1]。目前,尽管微囊化的药物制剂商品还不多,但国内外已有解热镇痛药、镇静药、避孕药、驱虫药、抗生素、多肽、维生素、抗癌药以及诊断药等30多种药物制成了微囊化制剂[2]。将药物进行制备成微囊,可以提高药物的稳定性,掩盖药物的不良气味,减少药物的刺激性,使液态药物固态化,便于运输、应用与贮存，减少药物间的配伍变化,使药物具有缓、控释和靶向性能[3]。除此以外，还可以延长药物的作用时间，提高药物生物利用度。2微囊技术的研究进展2.1微囊的制备工艺的研究微型胶囊的制备过程称为微型包裹术，简称微囊化。微囊化技术作为一种高新科技成果,正在转化为实用技术。目前,该技术已深入到医药、食品等领域,正改变着传统的产品形式。这种新型技术给患者的治疗带来了高效、舒适和便捷。其工艺研究是微囊研究中最重要的内容之一，微囊系由囊芯物和囊壳材料两部分组成，其制备方法较多。大致分为三大类，化学法、物理法和物理化学法。本文主要介绍近年来常用的微囊化技术。2.1.1喷雾干燥法喷雾干燥法又称液滴喷雾干燥法。可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围为5~600um。工艺是先将囊心物分散在囊材溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊。喷雾干燥法制备成本低，操作简单，适宜连续生产，但由于在喷雾干燥过程中水分和溶剂的挥发速率过快，囊壁上容易产生缝隙，导致微囊的包覆率普遍偏低[4]。谢中国[5]等采用喷雾干燥法制备微胶囊饲料，将壁材明胶、明胶和麦芽糊精复合物(1∶1)分别溶于水中(质量分数5%)，基础饲料均匀分散于壁材溶液中。聚丙烯酸钠为分散剂，吐温80为乳化剂。研究表明，喷雾干燥制备明胶为壁材的微胶囊饲料在脂类包埋率、氮保留率方面均优于明胶和麦芽糊精复合物为壁材的微胶囊。2.1.2溶剂蒸发法溶剂蒸发法是医药等领域广泛使用的微胶囊制备方法，具有反应条件温和，不需特殊反应试剂等诸多优点[6]。溶剂蒸发法亦称为液中干燥法，是从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。此法既可以制备微囊也可以制备微球[7]。常用的溶剂蒸发法是根据聚合物与药物的性质制成W/O、O/W、W/O/W、O/W/O型等单乳化与复乳化的乳液体系,在形成稳定的乳液后,采用升温、减压抽提或连续搅拌等方法使有机溶剂扩散进入连续相并通过连续相和空气的界面蒸发，干燥后得到微囊。2.1.3界面聚合法界面聚合法是将2种含有双(多)官能团的单体分别溶于不相混溶的两相液体中，用乳化剂将油相(水相)乳化至一定粒度后，添加扩链剂，使之在两相界面上发生缩聚反应，生成具有一定硬度的囊壳，将油相(水相)包覆于囊中。界面聚合法制备工艺简单，反应速率快，适宜连续化生产，且对生产设备和反应单体的纯度要求不高，对原材料配比要求不严。但要求单体具有较高的反应活性，利于进行缩聚反应。利用该方法既可包覆亲油性芯材，也可包覆亲水性芯材。2.2微囊技术的应用领域目前，在发达国家中微囊已广泛用于医药、食品、化工、纺织等诸多领域。我国医药行业已有一些微囊产品，但为数不多，还处于起步阶段。2.2.1微囊技术在药物制剂中的应用微囊技术应用于医药领域，可实现药物的靶向输送，将药物用高分子材料包封，使药物进入到体后在特定的部位，特定的时间内缓慢释放或控制释放，达到对药物治疗量进行有效控制目的。林晨[8]采用乳化凝胶法选择海藻酸钠、壳聚糖为包埋药物的载体，选择吲哚美辛为药物模型，制备成吲哚美辛海藻酸钠-壳聚糖微囊，可以达到在缓释及消除其胃肠道刺激的双重目的。刘新荣[9]等以药物HEP为有机基质,在CaCl2、Na2CO3常温水溶液体系中制备碳酸钙微囊,用紫外分光光度法检测表明,微囊具有较高的药物装载量,肝素的包封率为80%;药物体外释放实验表明,HEP/CaCO3微囊的缓释性能受pH值的影响,在pH=1的PBS溶液中有明显的释放作用,随着释放溶液中pH值的减小,微囊的缓释效果越明显。方法操作简单,所制备的药物微囊装载量高,在药物控释领域具有潜在的应用价值。2.2.2微囊技术在生物医学领域中的应用刘英[10]研究课题选择功能最佳的人源性永生化肝细胞制作微囊,以大规模于液氮中冻存后,在新型生物人工肝支持系统中检测肝衰竭病人血浆对肝细胞的毒性作用以及肝细胞对肝衰竭病人血浆的清除效果，为生物型人工肝的临床试验奠定基础。此研究表明微囊化和流化培养的肝细胞在培养过程中保持很好的活性；微囊化的培养方式可以促进肝细胞特异基因及蛋白的表达。随着生物技术的发展，现在能够生产出高性能的分子如肽类、蛋白和核酸，但由于其对化学和水解酶的敏感和低的细胞摄取，使得它们的生物利用度非常低，将它们包封在选择性透过膜中，形成球状微囊，称之为“生物微囊”[11]，能大大提高分子的吸收和转运。除此之外，生物微囊的应用不断被扩展。张绍敏[12]研究根据目前临床上治疗糖尿病的给药方式和剂量都难以达到同步和适量的这种现状。提出发展出一种根据体内血糖变化而进行自我调节释放胰岛素的糖敏感给药系统。因而设计了AmCA糖敏感微囊，研究发现这种微囊可起到免疫隔离作用,而且具有良好的糖敏感性和生物相容性;同时它能实现细胞生存环境的高度仿真化。3微囊技术在兽药领域的研究进展微囊凭借着具有提高药物稳定性、生物相容性以及赋予药物靶向性及缓释、控释性等一系列优越的性能，不仅在人类医药界而且在动物医学领域得到了越来越广泛的应用[13]。目前家禽和猪饲料中大量广泛使用吉他霉素，用于防治呼吸道疾病和肠道疾病等[14],具有良好的抗菌促生长效果。但吉他霉素自身理化性质缺陷，如味苦、有副反应等，大大限制其在畜禽生产应用中的应用。郭海涛[15]等研究了不同剂型吉他霉素对断奶猪生产性能的影响。试验分别采用了普通吉他霉素颗粒制剂和微囊化的吉他霉素，研究结果表明，在改善生长性能方面，微囊化吉他霉素效果好于普通颗粒制剂，而且微囊化的吉他霉素有效的改善了苦味。替米考星是以泰乐菌素的一种水解产物为前体半合成的大环内酯类禽畜专用抗生素，药用其磷酸盐。目前我国兽药厂主要声场替米考星原料、预混剂、溶液剂和注射液。但替米考星味苦，适口性差，对胃黏膜具有刺激性，影响了动物的采食量。胡亚南[16]研究了氟苯尼考、恩诺沙星及替米考星的新型制剂微囊,给猪灌服之后,在猪体内的药物动力学参数，比较了微囊制剂与其原粉的优缺点。试验通过给猪单剂量灌服替米考星微囊和替米考星原粉，72h不同时间18次前腔静脉采血,HPLC测定猪血浆中替米考星的浓度，分别作出药时曲线方程，发现替米考星微囊在猪体内吸收缓慢完全,消除相对较慢,能较长时间发挥药效。尹烨华［17］等通过沸腾包衣技术，将恩诺沙星药物颗粒制成恩诺沙星微囊，结果显示可有效遮蔽苦味，改善恩诺沙星制剂的适口性。各粒径恩诺沙星微囊在人工猪胃液中均迅速崩解、溶出，60min即接近最大溶出度(70%～90%)。颗粒越小溶出越快，溶出度也越高。除此以外，易金娥[18]等采用复凝聚法制备阿维菌素微囊，并通过体外释药试验表明，微囊内药物无突释现象，能达到缓慢释放和长效制剂的目的。4问题与展望微囊技术以其诸多优点成为药物研究过程中的备受追捧的新技术,但因其生产成本高,导致药品价格昂贵,消费者难以接受,还有在给药要求乃至制剂本身方面还存在一些问题,例如微囊平均粒径的精密控制、靶部位释药速率控制，释放不稳定等不能得到更好的解决。而且缺乏简单的适用于所有囊心物的包裹方法，技术条件也难掌握。此外,现行的包囊所用材料中尚缺乏完全符合要求的品种,例如能生物降解并可吸收的囊材品种有待开发。尽管如此,随着科学技术的进步和相关领域的深入研究,有理由相信,更多的药物微囊化成果将会被开发出来提供临床使用。而微囊作为一种高新科技成果，正在转化为实用技术，深入到医药、食品等众多领域，改变着传统的产品形式，让人们享受新型技术带来的高效、舒适和便捷。伴随着微胶囊技术的迅速发展，Marty[19]等于20世纪70年代末提出了“纳米微胶囊技术”这一概念。近年来，纳米微胶囊技术已经成为食品研究及应用领域的一个热点[20]。它是纳米技术中纳米加工学和纳米材料学的综合，由于纳米微胶囊具有独特的性质，使它的应用领域更为广泛。5参考文献[1]陈进,何争民.微囊的研究和应用进展[J].安徽医药,2010(12):1484-1486.[2]周松,陈腾.微囊化技术在药物研究中的应用[J].医药导报,2007,26(2):179-181.[3]姚运辉.花生四烯酸微囊的制备及应用研究[D].扬州：扬州大学,2003.[4]李北兴,张大侠,张灿光,等.微囊化技术研究进展及其在农药领域的应用[J].农药学学报,2014,16(005):483-496.[5]谢中国,王芙蓉,祝爱霞,等.喷雾干燥法和复合凝聚法制备仔稚鱼微胶囊饲料的研究[J].中国粮油学报,2011,26(6):78-81.[6]冯建国,徐妍,罗湘仁,等.浅谈溶剂蒸发法制备微胶囊与农药微胶囊的开发[J].农药学学报,2011,13(6):568-575.[7]刘志挺,吕竹芬,陈燕忠.溶剂蒸发法在微球制备中的应用及研究进展[J][J].广东药学院学报,2007,23(5):596-600.[8]林晨.吲哚美辛的海藻酸钠—壳聚糖缓释微囊的制备与性质研究[D].福建师范大学,2004.[9]刘新荣,黄先洲,陈学宏,等.肝素/碳酸钙微囊的制备及其药物缓释性能[J].材料导报,2011,25(22):29-31.[10]杨英.冻存人源永生化肝细胞微囊用于生物人工肝治疗的研究[D].浙江大学,2014.[11]王常勇.微囊技术在生物医学中应用的研究进展[J].解放军医学杂志,2006,31(1):83-84.[12]张绍敏.糖敏感生物微囊囊材制备及胰岛素释放行为的初步研究[D].天津医科大学,2009.[13]曾振灵,刘义明,黄显会.兽药新剂型的研发现状与方向[J].中国家禽,2009(8):5-11.[14]丁飞.兽用微囊制剂的研究进展[J].中国动物保健,2011(3):30-33.[15]郭海涛,杨在宾.不同剂型吉他霉素对断奶仔猪生产性能的影响[J].饲料研究,2007(6):3-5.[16]胡亚南.氟苯尼考,恩诺沙星及替米考星微囊在猪体内的药物动力学研究[D]西北农林科技大学,2011.[17]尹烨华,梁文涛,余永鹏,等.恩诺沙星微囊体外溶出度的研究[J].中国兽药杂志,2011,45(2):20-22.[18]易金娥,孙志良,刘进辉,等.阿维菌素微囊的制备及其体外释药的研究[J].湖南农业大学学报:自然科学版,2006,32(1):67-69[19].MARTYJJ,OPPENHEIMRC,SPEISERP.Nanoparticles-newcolloidaldrugdeliveringsystem[J].PharmaceuticaActaHelvetiae,1978,53(1):17-23.[20]杨小兰,袁娅,谭玉荣,等.纳米微胶囊技术在功能食品中的应用研究[J].食品科学,2013,34(21):359-368.