一线治疗小细胞肺癌进展

MilestonesinthetreatmentofSCLCCTeithersurgeryorRTCombinationCTsingleagentCTPlatinum-basedCTnon-platinum-basedCTCT+thoracicRTCTEarlyTRTlateTRTCT+/-TRT+PCTCT+/-TRTaloneinrespondersFailedchemotherapystrategiesinSCLCAlternatedregimensIncreaseddosesizewithBMT/PSCShortenedintervals(CTacceleration)IncreaseddoseintensitywithCSFsLateintensificationLatecross-overMaintenanceThirdgenerationCTS0124:伊立替康/顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对于E-SCLC疗效对比的III期随机临床试验随机•336人•伊立替康60mg/m2，第1、8、15天•顺铂60mg/m2，第1天•每4周一个疗程•共6个疗程•335人•VP-16100mg/m2，第1-3天•顺铂80mg/m2，第1天•每3周一个疗程•共4个疗程•324名患者可进行生存率评估(意向性人群)•317名患者可进行药物毒性评估•327名患者可进行生存率评估(意向性人群)•325名患者可进行药物毒性评估671名患者•根据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组2008ASCOAbstract-No.7512伊立替康/顺铂(IP)对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床试验日本的研究JCOG9511伊立替康60mg/m2，第1、8、15天顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程VP-16100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共6个疗程北美/澳大利亚研究伊立替康65mg/m2，第1天和第8天顺铂30mg/m2，第1天和第8天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16120mg/m2，第1-3天顺铂60mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程随机随机治疗结果对比日本JCOG9511北美/澳大利亚研究生存率伊立替康/顺铂VP-16/顺铂伊立替康/顺铂VP-16/顺铂中位数(95%置信区间)12.8月9.4月9.3月10.2月1年生存率2年生存率58.4%19.5%37.7%5.2%35%8.0%35.2%7.9%IP(n=77)EP(n=77)IP(n=77)EP(n=77)总生存率（%）总生存率（%）EP(n=110)IP(N=211)S0124:IPvsEP方案用于广泛期小细胞肺癌的毒性毒性类型IP方案(n=317)EP方案(n=324)3/4级中性粒细胞减少症19%/15%20%/48%3/4级血小板减少症3.5%/1%12%/3%3/4级贫血5%/1%11%/1%3/4级呕吐10%/09%/1%3/4级腹泻18%/1%3%/0%3/4级脱水15%/1%8%/03/4级其他毒性42%/22%29%/53%3/4级与治疗有关的死亡4.1%4.6%S0124:IPvsEP方案治疗广泛期小细胞肺癌患者的生存率无进展生存率总体生存率P=.07P=.71中位无进展生存期IP5.7月（5.1-6.1）EP5.2月（5.1-6.1）中位无进展生存期IP9.9月（9.2-11.1）EP9.1月（8.4-9.9）月月未行化疗的广泛性小细胞肺癌患者男性或女性18-75岁ECOG身体状态评分(0/1vs2)LDH随机托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药顺铂75mg/m2,第1天静脉给药顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者顺铂75mg/m2,第5天静脉给药VP-16100mg/m2/天，第1-3天静脉给药托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药VP-1680-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药每21天一个疗程，最多6个疗程2008ASCOAbstractNo:7513托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比：III期随机临床试验的最终结果应答率(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者完全应答率6.9%9.5%部分应答率38.6%46.0%总体应答(完全应答率+部分应答率)45.5%P=0.0155.5%疾病稳定16.2%9.5%疾病进展33.5%29.2%生存率和疾病进展时间(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者P值中位生存期(月)95%置信区间9.4(8.1-10.8)10.3(9.3-11.3)未校正0.301年生存率95%置信区间36.1%(30.9-41.4)39.7%(34.5-44.9)0.27中位疾病进展时间95%置信区间6.0(5.6-6.7)7.0(6.5-7.5)0.004死亡人数(%)肺癌症状评分(LCSS)托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者P=0.01LCSS基线时第1疗程前第2疗程前第3疗程前第4疗程前第5疗程前第6疗程前第7疗程前死亡(安全性数据集)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者可能与试验用药有关n(%)9(2.7%)18(5.2%)因血液系统毒性死亡6(1.8%)14(4.0%)因非血液系统毒性死亡3(0.9%)4(1.2%)总死亡人数n(%)282(84.4%)283(81.48%)治疗后30天内死亡人数n(%)37(11.1%)41(11.8%)结论托泊替康/顺铂和标准一线方案顺铂/VP-16治疗广泛期小细胞肺癌的的中位总体生存期分别为10.5个月和9.5个月；托泊替康/顺铂方案的疾病进展时间(7.0个月vs6.0个月，P0.004)和总体应答率(55.5%vs45.5%,P0.01)均优于顺铂/VP-16方案。在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，托泊替康联合顺铂可以成为顺铂/VP-16方案的替代方案2008ASCOAbstractNo:NSA培美曲赛/卡铂和VP-16/卡铂对于初治进展期小细胞肺癌疗效对比的III期临床试验GALES/JMHO试验的中期结果培美曲赛对于进展期小细胞肺癌疗效的整体分析MarkA.SocinskiLineberger综合癌症中心美国北卡洛来纳大学JMHO/GALESIII期临床试验：试验设计入组标准：进展期小细胞肺癌身体状态评分0-2初次化疗分组因素：中心身体状态LDH值种族年龄转移部位的数目脑部转移病史随机培美曲赛(500mg/m2)，第1天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程VP-16(100mg/m2)第1、2、3天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程JMHO/GALES试验：中期无进展生存期分析有风险的患者数培美曲赛/卡铂组199922610VP-16/卡铂组220140521310中位数95%置信区间培美曲赛/卡铂:3.68(3.38,4.2)VP-16/卡铂：5.32(5.03,5.85)P0.001无进展生存期=1.79(90%置信区间:1.49,2.15)月无进展生存率新药与SCLC化疗药物反应率毒性TopotecanRR2-31%,SD11-31,MST16-36W骨髓抑制CPT-11RR4-35%,SD35%,MST4.8m骨髓抑制NVBRR12.5-16%,SD12.5-16%骨髓抑制健择RR12-13%,SD16%骨髓抑制,肝毒性泰素帝*RR25-30%,SD30%骨髓抑制,神经毒泰素**RR25-74%,TTP4.8-5.5m,1年生存9%同上*:RR只见于LD-SCLC;**:联合卡铂ObatoclaxBH3类似物，抑制Bcl-2家族蛋白两聚体化，非特异性促进凋亡样作用Bcl2/Mcl-1:在75%SCLC中表达Obatoclas+EP在SCLC细胞株起协同样作用I期研究示联合EC方案毒性方式：一过性CNS作用II期研究示联合和美新关键结果Obatoclax对照P值例数/可评价83/7782/78ECOG287ORR65%55%0.107MST10.5m9.8m0.051PFS5.9m5.4m0.086Somnolence/euphoria46/31%0肝毒性33%15%Comments主要研究终点ORR未达到改善PFS与OS的趋势毒性CNS及肝毒性不影响疗程生物标志研究？ELISACaspase-cleavedCK18全长和切割后CK18nucleosomalDNA/histone结论第一项以个体病人资料为基础的荟萃分析在OS，PFS及ORR方面，卡铂＝顺铂卡铂与顺铂为基础的方案具有不同的毒性方式临床上铂类选择主要根据毒性反应方式、病人脏器功能与合并疾病来决定ReasonsforfailureoftargetedagentsinSCLCLackand/orpoorknowledgeofcrucialandappropriatetargetsDifficulttobuildonanalreadyveryeffectivetherapysuchasEPMaintenancestrategiesneversucceededLackofwindowsofopportunitiesLackofinterestandinvestments和美新对照CAV－vonPawel,1999试验设计*VonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67*现和美新推荐剂量为1.25mg/m2*敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发。*如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。*本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小于60天内出现疾病进展；*和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月。和美新对照CAV－缓解率III期临床试验的结果显示，和美新单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.和美新和CAV的生存曲线*每组的中位总中位生存时间为：和美新：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月）。*和美新组的半年及1年生存率为46.7%和14.2%；*CAV组的半年及1年生存率为45.2%和14.4%。和美新对照CAV－症状改善1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.和美新对照CAV－不良事件血液学毒性70%的和美新组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者的发生率为72%非血液学毒性两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、呕吐和食欲减退）1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclop