急性髓系白血病的诊断和治疗进展

急性髓系白血病的诊断和治疗进展111世界卫生组织(WHO)AML分类伴有重现性遗传学异常AMLAML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及变异型]AML伴有11q23(MLL)异常伴有多系病态造血AML继发于MDS或MDS/MPD无先期MDS或MDS/MPD治疗相关性AML和MDS烷化剂相关型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型)其他型2不另做分类的AMLAML微分化型AML无成熟型AML有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病急性红白血病（红系/粒单核系和纯红系白血病）急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤AML:急性髓系白血病；APL:急性早幼粒细胞白血病MDS:骨髓增生异常综合征；MPD:骨髓增殖性疾病3AML:WHO分类的特点与FAB分类的区别1.WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。而FAB分类是简单的形态学分类。2.WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。43.当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20%,也应诊断为AML。4.将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚型。5伴有重现性遗传学异常AML约占AML的30%伴t(8;21),inv(16)或t(16;16),t(15;17)①儿童、年轻成人多见；②常为原发(无MDS病史);③细胞形态学和遗传学异常高度相关；④染色体核型：易位、倒位；⑤常有独特临床表现，治疗效果好。伴11q23(MLL)异常①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；②多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ抑制剂)。6伴有多系病态造血AML①老年人多见；②又分为：有先期MDS或MDS/MPD;无先期MDS或MDS/MPD;③诊断标准：a.治疗前血或骨髓原始细胞≥20%；b.髓细胞系中至少两系≥50%的细胞呈现病态造血；④染色体核型：缺失、复杂核型；⑤治疗反应差。7治疗相关性AML和MDS①发病年龄偏高②又分：烷化剂相关性——接受致突变剂5~6年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB,细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。TopoⅡ抑制剂相关性——常在使用鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期2—3年，通常无先期MDS阶段，细胞遗传学有11q23异常、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者相似。8不另做分类的AML包括①不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML;②无法获得遗传学结果的AML。其多数亚型的定义、命名与FAB分类的相应病种相同，但关于急性红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。9急性红白血病：分两型①红系/粒单核系白血病a.较多见，约占AML的5~6%；b.骨髓红系前体细胞≥50%(ANC),原粒或原单≥20%(NEC);c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血；d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。②纯红系白血病(FAB无此型)a.很少见；b.骨髓红系前体细胞≥80%(ANC),原粒或原单极少或缺如；c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。10急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF)又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。①罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困难；②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度脾大，进展迅速；③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，，常伴多系病态造血；④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；⑤应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。11目前成人AML的治疗水平CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长CR患者复发率50~80%初治难治率10~20%难治复发者OS率10%12成人AML的诱导缓解治疗蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2×3天(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2,连续静输×7天(AraC100~200mg/m2,日分两次静注×10天)说明：①50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA方案优于DA方案；②AraC的上述两种用法，疗效相同；③方案中还可加用VP16、6TG等。13DNR与Ida诱导治疗疗效的比较方案例数CR率(%)OS(月)文献IA608019.5*Blood,1991DA605813.5IA1077012.9*Blood,1992DA107598.788*18-50岁70IA10571*24.7JClinOncol,DA1135823.11992DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2*p0.0514IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较)CR率更高稍高(差异无显著性)因耐药治疗失败明显减少明显减少诱导期死亡率稍增加明显增加DFS和OS率提高不提高≤50岁患者老年患者Ida12mg/m2/d,DNR45mg/m2/dIA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长15老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较Arlin6048MA463222103.351DA37412282Mandelli62124IA4021.737.9103.3125DA3839.221.69.55.5Wiernik6038IA50---------3.445DA44---------3.2Reiffers55112IA6811.620.51410.575108DA612414.9119Lowenberg68247MA4730.221.1910242DA3847.114.999中位年例数诱导CR耐药发诱导死中位DFS中位生存龄(岁)方案%生率%亡%月月16诱导缓解采用蒽环类联合HDAraC(1~3g/m2,q12h×4~6天),通常不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HDAraC3g/m2/12h,d1、3、5、7;SDAraC100mg/m2，d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别为45个月和12个月。目前HD、IDAraC并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗。17成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。方法：①常用蒽环类+AraC×2~4疗程；②其中包括HD、IDAraC(1-3g/m2/12h×6-12次)联合方案，至少1（1-4）疗程；③HD、IDAraC的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。18原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较ALSG组诱导期27974%71%MRDHD36.9月(Bishop)SD12.7月SWOG组诱导和/或72356%50%4年EFS50岁50岁(Weick)强化期HD33%21%SD21%9%ECOG组强化期170------4年EFSHD27%(Cassileth)SD16%CALGB组强化期596------4年EFSHD39%(Mayer)ID25%SD21%注：CALGB:SD100mg/m2d1-5ID400mg/m2d1-5HD3g/m2d1、3、5、719研究者HDAC例数CR率远期疗效(P0.05)使用时期SD组HD组(患者年龄60岁)OutcomeinAMLWitht(8;21)bynumberofhigh-doseAra-Cconsolidations*Numberofhigh-DoseAra-CCoursesParamater1≥3PRelapse,%62190.004MadianCRduration10.5M35M5-yearDFS,%38610.03Mediansurvival24M43M5-yearsurvival,%44760.04*DatafromByrdetal.AMLwithinv(16)alsobenefitsfromhigh-doseAraCinrelationtodecreasedincidenceofcentralnervoussystemdisease(from30%tolessthan5%)。20成人AML的缓解后维持治疗采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案。如AraC短疗程，皮下注射6MP、VP16口服，历时2~3年可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。21AML的双诱导治疗诱导方案DCTER:4天一疗程DNR:20mg/m2/dAraC:200mg/m2/d混合于同一输液袋中VP16:100mg/m2/d持续静脉点滴96小时Dex:6mg/m2/d6-TG:100mg/m2/d诱导间隔时间双诱导：6天标准诱导：≥10天例数CR%3年生存%3年DFS%双诱导2957542±755±9标准诱导2947027±637±922AML的强烈双诱导治疗第一疗程诱导方案DAT:DNR60mg/m2,d3-5AraC100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-86TG100mg/m2,d3-9第二疗程诱导方案DAT或HAM:HDAraC2g/m2,d1-3Mito10mg/m2,d3-5诱导间隔时间：11天23巩固治疗：DAT，1疗程维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年Course1:DNR45mg/m2,IV,d3,4AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course2:6TG100mg/m2/12h,PO,d1-5AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course3:CTX1g/m2,d3AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course4:sameascourse2Course5:sameascourse324强烈双诱导的治疗效果合计DAT-DATDAT-HAMP病例数725360365CR(%)68(64-72)65(59-70)71(66-76)0.072未缓解(%)16(13-19)17(13-22)15(11-20)0.491早期死亡(%)16(13-19)18(14-23)14(10-18)0.108无病生存中位时间(月)9(7.5-11.5)9(6-12)10(8-12)0.2085年生存率(%)22(18-26)19(14-24)25(19-30)整体生存中位时间(月)19(15.5-24)18(13.5-25)20(14.5-25)0.3385年生存率(%)31(27-35)30(24-36)32(26-38)缓解患者DFS中位时间(月)20(15-24)23(16.5-30)18(12-24)0.8975年生存率(%)32(27-37)29(22-36)35(28-42)25强烈双诱导对不同预后因素的影响•LDH700ULDH≤700U或有不良核型无不良核型或第16天原始细胞40%第16天原始细胞≤40%DAT-DATDAT-HAMPDAT-DATDAT-HAMP病例数1361507063CR(%)49650.048176NS5年EFS(%)12170.013434NS5年生存(%)18250.014641NS5年RFS(%)2526NS4044NS26CytogeneticPrognosticGroupsofAMLSWOG标准