扑炎痛的合成

扑炎痛的合成一、药物概述扑炎痛,又叫贝诺酯,百乐来，苯乐来，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯。外文名Benorilate,Benasprate,BENORAL,BENORTAN,Win-11450。扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成。它既保留了原药的解热镇痛功能，又减少了原药的毒理作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿病，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构为[1]：COOOCOCH3NHCOCH3【药理作用】本品白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。[2]【注意事项】1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过可致耳鸣、耳聋。2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。3.不满3个月的婴儿忌用。【规格】片剂：每片0.2g;0.5g。【价格】24片装的11块。二、实验目的要求1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。三、实验原理OCOCH3COOHSOCl2DMFOCOCH3COClNHCOCH3NaOPEGtoluene-waterOCOCH3COONHCOCH3四、实验主要仪器和试剂及其物理常数主要仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个三颈瓶2排气导管1球形冷凝管1真空接引管1直形冷凝管2布氏漏斗1圆底烧瓶2抽滤瓶1温度计1烧杯1搅拌器1水泵1恒压滴液漏斗1蒸馏头2锥形瓶1水浴锅1氯化钙干燥管1主要试剂名称规格用量乙酰水杨酸药用9g（0.05mol）氯化亚砜C.P.7g（5ml，0.06mol）N,N-二甲基甲酰胺C.P.催化剂量（2~3滴）对乙酰氨基酚药用8.6g（0.057mol）氢氧化钠C.P.3.3g（0.0825mol）聚乙二醇-600无水苯C.P.5%10ml主要仪器装置图五、本次实验方法和步骤（1）乙酰水杨酰氯的制备在装有搅拌器、温度计和直形冷凝管上端附有氯化钙干燥管的排气导管的60ml三颈瓶中，加入乙酰水杨酸9g、氯化亚砜7g，滴加DMF2~3滴，开始搅拌，水浴锅缓缓加热，约50min升至75℃，维持在70~75℃搅拌反应至无气体逸出（约2~3h）。用水泵减压回收过量的氯化亚砜，冷却，将所得产物水杨酰氯快速转入干燥的锥形瓶中，加无水苯10ml，摇匀，密塞，石蜡封口，冷藏备用。（2）贝诺酯的合成在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和上端连有无水氯化钙干燥管的直形冷凝器的100ml三颈瓶中，加入由NaOH3.3g、加水至18ml组成的溶液，用冰浴冷却至5℃，在搅拌下，加入对乙酰氨基酚8.6g和5%聚乙二醇-600，缓慢滴加上述制备的乙酰水杨酰氯苯，滴加速度以控制反应温度在10℃以下为度。滴加完毕，先于10℃左右搅拌反应0.5h，再逐渐升温至20℃继续反应0.5h~1.0h。反应完毕，抽滤，滤饼以水洗至中性，抽干，置培养皿中，烘干，得粗品，m.p170~174℃，称量，用1：8体积分数为95%的乙醇重（3）精制按粗品：95%乙醇为1：8的体积分数比，加入装有球形冷凝管的100ml圆底烧瓶中，在水浴加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中。自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。[3]六、其他合成线路1、阿司匹林酰氯化两步法首先对阿司匹林进行酰氯化，然后再和对酰氯酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜反应，用吡啶做催化剂，生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。[4]此法操作较简单，且生成的气体易处理。COOHOAcSOCl2OAcCOClOHNHAcAcNHCOOOAc2、乙酰水杨酸酸酐两步法在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰基酚进行酯化生成贝诺酯。此法避免酰氯的制备，改成制备酸酐。[5]COOHOAc苯，吡啶浓盐酸OAcCOAcOHNHAcAcNHCOOOAc3、以阿司匹林酰氯为原料利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯，类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步。此法操作就一步，简单。AcNHCOOOAcOAcCOClOHNHAc+NaOH七、问题与讨论方法一存在如下问题：1、合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定酯基，若温度过高，生成酰氯时易发生水解，使生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响下一步酯化产品的收率和质量。2、在酯化时，使用大量的丙酮做溶剂，吡啶做缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率仅为60%左右，并且产品质量差。可对方法一进行改进：1、合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解；溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高。缺点：使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，回收较难。方法二另辟途径，没有存在酰氯水解的问题，但制备酸酐浪费大量浓盐酸，且后处理与酸酐提取较复杂。方法三：此法与方法一存在一个相同的缺点，产品收率低。可对方法三进行改进：1、对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。优点：只需一步完成，操作简单，原料易得。缺点：回收率低，仍未能解决酰氯水解问题[6]。2、在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90％。但该叔胺是价格昂贵的试剂[7]。成本大，难以用于大量合成。对于本次实验我们自己的方案，与方案一相似，但另用了两种不同的试剂：DMF（二甲基甲酰胺）和聚乙二醇（PEG）—600。首先DMF是催化剂（二甲基甲酰胺产品既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良溶剂）对产品收率和反应速度有很大的影响。在不加DMF制备乙酰水杨酸时，反应要在70—80℃下进行，且贝诺酯收率仅50%。且所得乙酰水杨酸的颜色较深，产品质量较差。加入DMF后可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酸质量好。当DMF的摩尔分数为阿司匹林的5%时，催化效果达到最佳。[8]其次以聚乙二醇-600作为相转移催化剂，采用液-液相转移催化的方法。把对乙酰氨基苯酚钠从水相转移到有机相，并且使其反应活性增大，不仅缩短了反应时间也使贝诺酯的产率提高。[9]八、参考文献[1]百度百科[2]扑炎痛药品说明书[3]药物化学实验指导[4]Sterwin．P—Aminophenylsalicylates：NL，654517[P]．1965．[5]ErikMiller．Preparationofaeylsalieylatederivatives：GB，1168289[P]．1968[6]AndrewRobertson．Amino—phenolcompounds：US，3431293[P]．t969．[7]CalvoMondelo．4一Aeetamidophenyl2一(aeetyloxy)benzoate：ES，444802[P]．1977[8]百度百科[9]郑时龙何菱麦妙尤庆祥贝诺酯的相转移催化合成华西医科大学药学院成都610041