巧囊的内分泌治疗及方案选择.

子宫内膜异位症诊断及治疗方案选择安徽医科大学附属巢湖医院干宁概述•子宫内膜在子宫腔以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，或者引起疼痛、不育及结节包块等•良性形态学表现，但具有类似恶性肿瘤的种植、侵蚀及远处转移能力发病机制•子宫内膜种植学说•体腔上皮化生学说•淋巴及静脉播撒学说•诱导学说•遗传学说•免疫调节学说临床表现•盆腔疼痛•不育40%-50%患者合并不育•盆腔包块17%-44%患者合并盆腔包块•盆腔检查双侧宫骶韧带、子宫直肠窝或后穹窿触痛结节•血CA125检查升高见重度内异症、盆腔有严重反应•影像学检查•特殊部位诊断•腹腔镜是诊断子宫内膜异位症的“金标准”•诊断的依据主要基于腹腔镜下的病灶的形态，不一定全部经病理证实•非手术诊断指标包括疼痛、不育、盆腔检查、超声检查以及血CA125检测5项，任何3项指标阳性都有很高的阳性预测值腹腔镜诊断•是诊断子宫内膜异位症的“金标准”•是不明原因不孕或腹痛者的首选检查•镜下看到典型子宫内膜异位症病灶时，即可确定诊断。只有腹腔镜诊断或剖腹探查可确定子宫内膜异位症R-AFS分期。异位症的治疗•治疗目的:减灭和消除病灶，减轻和消除痛苦，改善和促进生育，减少和避免复发•基本考虑：年龄、生育要求、症状的严重性、既往的治疗史、病变范围、病人的意愿•治疗方法手术治疗、药物治疗、介入治疗、中药治疗以及辅助治疗如辅助生育治疗等手术治疗•手术目的切除病灶；恢复解剖•手术种类1.保守性手术：保留患者的生育，切除肉眼可见的病灶、剔除卵巢内膜异位囊肿及分解粘连。适合年龄较轻、病情较轻或者需要保留生育功能患者。2.根治性手术：切除全子宫及双附件以及所有肉眼可见的病灶。适合年龄大、无生育要求、症状重或者复发经保守手术或药物治疗无效患者手术治疗3.半保守手术：切除子宫，但保留卵巢。主要适合无生育要求、症状重或者复发经保守手术或药物治疗无效，但年龄较轻希望保留卵巢内分泌功能者4.辅助性手术：如宫骶神经切除术（LUNA)以及骶前神经切除术（PSN），适合中线部位的疼痛腹腔镜手术1.腹腔镜手术优于开腹手术2.巨大内膜囊肿、估计有广泛肠粘连、需行肠切除术或判定为很复杂的手术以开腹手术为宜药物治疗1.适用于病情较轻、无明确子宫内膜异位囊肿者，疗程一般6～9个月2.若作为手术前后的辅助治疗，疗程可缩短为3～6个月3.对有疼痛症状者,疗程有延长趋势EBMdata•腹腔镜保守性手术后用药疗程以6个月为宜，3个月的疗程不能降低疼痛复发率•重度内异症有生育要求者，术后是否有必要行药物治疗仍有争议，虽然药物治疗推迟了患者的妊娠时机，但也有报道认为积极助孕治疗后妊娠机会还会增加Danazol•国内外已少用•每天600mg-800mg,分次口服，共6个月•副作用：主要男性化表现如毛发增多、情绪改变、声音变粗。另外肝功能损害、体重增加•国内许多医生更倾向于使用孕三烯酮或内美通内分泌变化•①在下丘脑-垂体水平，抑制中期FSH、LH峰，降低两者的基础水平，并直接作用于卵巢，抑制排卵剂量为10mg/（kg·d），抑制卵巢甾体生成能力并降低周围循环中的甾体水平，导致在位和异位内膜萎缩，但不影响TSH和PRL分泌；②抗雌、抗孕和类雄激素作用，引起高雄激素血症和低雌激素血症；③抑制原位和异位子宫内膜增生，减少子宫内膜雌、孕激素受体含量，增加雄激素受体含量；④减少肝脏性激素结合球蛋白生成，增加血浆游离睾酮浓度；⑤抑制巨噬细胞依赖性T淋巴细胞增生反应，抑制B淋巴细胞免疫抗体生成；⑥同化作用和代谢调节作用，长期应用可引起高脂血症、脂溢、肝转氨酶增高、高血糖、钠水潴留和水肿。孕三烯酮•用法：2.5mg，2次/周，月经第一日服药，共6月•假绝经疗法•治疗后50%-100%患者发生闭经，症状缓解率达95%以上•副作用：主要抗雌激素及雄激素作用。基本同丹那唑。内分泌变化•①通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，抑制FSH、LH的释放，直接作用于卵巢，抑制排卵，抑制卵巢分泌甾体激素，降低循环中甾体激素水平，使在位和异位子宫内膜萎缩；②抗孕，抗雌和类雄激素作用；③减少性激素结合球蛋白的合成并与之结合，降低其血内浓度，使游离睾酮水平升高，后者对内膜产生抑制作用；④免疫调节作用，可抑制巨噬细胞的增殖和生物活性作用，从而通过调节机体免疫功能，抑制异位内膜的增生；⑤不影响卵巢和肾上腺甾体激素的酶系统和代谢GnRH-a治疗•是发达国家最常使用的药物，缓解疼痛效果明显（90%以上）•保守性手术后使用，可以推迟疼痛复发（BrJObstetGynaecol1999）•价格昂贵•低雌激素效应•对不孕患者能提高受孕力?（CurrOpinObstetGynecol2000）GnRH-a治疗•不同的制剂有皮下注射或肌肉注射，每月1次，共3-6个月•亮丙瑞林（抑那通）3.75mg皮下注射，月经第一日，28天1次•戈舍瑞林(诺雷德）3.6mg，用法同前•达菲林3.75mg，肌肉注射，用法同前•副作用：主要是低雌激素血症引起的更年期症状如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等。长期应用(如超过6个月）有增加骨质丢失的可能内分泌变化•GnRH-a通过门脉系统进入脑垂体刺激释放FSH和LH，可使其分泌先上升后下降•大剂量时产生降调节和脱敏作用，导致FSH与LH分泌迅速下降类似药物性卵巢切除，引起短暂闭经•FSH和LH水平将在14天内降到基础值（＜5m1U／ml）以下并持续被抑制达5周以上•在健康妇女及妇科良性妇科疾病患者中，雌激素水平可降至近似于绝经妇女或手术去势后水平•血清E2浓度是监测GnRH-a治疗的良好指标抑那通对LH及FSH的影响每4周给药一次共给药6次血中FSH、LH浓度维持低值抑那通对血清雌二醇的影响每4周给药一次共给药6次血中雌二醇浓度变化反向添加疗法(add-backtherapy)•定义：使用GnRH-a类的同时补充小剂量雌激素和孕激素•作用：即可防止骨质丢失，又减少了低雌激素的副反应，同时并不降低对子宫内膜异位症的治疗效果•添加方案：1．倍美力0.3mg～0.625mg/d和安宫黄体酮2mg～5mg/天2．利维爱1.25mg～2.5mg/d避孕药•假孕疗法(pseudopregnancytherapy)–已少用•短效避孕药–1～2片/d，以闭经为准，连服6～9个月–疗效和假孕疗法相似–副作用较多左炔诺孕酮宫内缓释系统曼月乐-LNG-IUS•是一种新型激素宫内避孕系统，以20ug/d恒定释放左炔诺孕酮至宫腔，持续时间达5年•LNG在宫内的释放抑制了子宫内膜的生长，使在位及异位内膜病灶萎缩，基质出现水肿及蜕膜化，黏膜变薄，并使内膜对雌激素不起反应，月经量减少，经血反流后种植及生长的可能性降低•子宫内膜萎缩、变薄、蜕膜化，使内源性前列腺素I和血栓素A的产生也相应减少加上异位的内膜萎缩，避免了出血的刺激，从而有效控制EMs患者的症状LNG-IUS•Vercellini等（FertilSteril1999）治疗20例行保守性手术后痛经复发患者，12个月后随访效果：•很满意4例•满意11例•一般2例•不满意3例••Fedele等（FertilSteril2001）治疗11例直肠阴道膈子宫内膜异位症，患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善，异位结节缩小•新近报道：对中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS可明显降低疼痛的复发率Mifepristone•25-100mg/日口服•国外有学者用米非司酮治疗子宫内膜异位症，国内近年来报道明显增多•结果认为闭经率高，副反应轻，控制疼痛效果满意•米非司酮价格便宜，使用前景好•国内正在做临床验证Others•芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor)瑞宁得（anastrozole，阿那曲唑）•环氧合酶抑制剂•LNG-IUS(Mirena)•SERM:raloxifene(USA)•含药物阴道环?•GnRH拮抗剂新的治疗探索•内异症的基础研究将会继续地推动临床治疗，甚至会改变人们治疗内异症的传统思路–抗黏附–抗侵袭–抗血管生成药物可能会逐步用于临床–细胞因子调控–受体干预–基因治疗