抗栓对脑出血血肿扩大和再出血的影响

抗栓对脑出血血肿扩大和再出血的影响点击率：332来源：本站原创作者：高旭光更新时间：2011-8-1811:28:46北京大学人民医院神经内科（100044）高旭光临床上大家对缺血性卒中（IS）患者抗栓治疗的应用已经比较熟悉和规范，但是对出血性卒中患者如何应用抗栓治疗，大家尚有很多疑问，如脑出血（ICH）患者应用抗栓或抗凝药物是否引发进一步出血？是否能促进血肿扩大？既往ICH并具有高血栓风险的患者应用抗栓药物是否能预防IS？等等一系列问题，下面我们从一些临床病例和相关研究，来探讨一下ICH患者应用抗栓治疗的情况。自发性脑出血自发性脑出血（sICH）不包括因手术和外伤导致的ICH，占全部卒中的10％～20％，急性期病死率约为30％～40％。大脑半球出血约占80%，脑干和小脑出血约占20％。我国sICH的原因多见于高血压（约占75％），在欧美等国家，除高血压外，脑淀粉样血管病引起的sICH也非常常见；此外，动脉瘤、动静脉畸形、应用抗凝或抗血小板药物、降纤、溶栓，凝血障碍、烟雾病、脑肿瘤、药物滥用（安非他明、可卡因等违禁药物）等也可能会导致sICH。ICH患者复发比较常见。基底节出血存活者，ICH复发率每年约2.1％，高血压性ICH患者，适当控制血压能降低其出血复发；脑淀粉样血管病所致的ICH，缺乏任何的治疗手段。2002年NEJM上发表的一项老年人脑叶出血存活者调查，结果显示，1年ICH复发率占13.6％，2年ICH复发率占20.7％，3年ICH复发率占36.3％。增加脑出血风险及预后不良的因素血肿扩大和再出血在ICH患者非常常见，而这直接关系到患者的临床预后。因此预防血肿扩大和再出血，并进一步预防IS的发生，对患者的生活质量至关重要。对一些增加出血风险的因素，可以适当采取措施，减少或避免出血的发生，常见增加出血风险的因素有：高血压、脑血管病史、胃肠道出血和抗凝药物相关性出血史、使用阿司匹林或非甾体抗炎药、抗凝药物、高龄、自身凝血因子突变（Ⅸ、Ⅺ、vW因子）等。临床上，主要根据出血大小、GCS评分、脑室内是否有血、脑室内积血量等因素来预测ICH患者的预后。对于ICH在24小时内的患者，如果同时存在出血量超过40mL、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分7分以下、血糖高于8mmol/L、中线（松果体）移位＞5mm这4个条件，应考虑积极外科手术或微创血肿碎吸手术治疗。预后不良的因素主要包括高龄、脑积水、深部ICH、入院时血压高和需要机械通气者。血肿扩大一般发生于ICH后24小时内，是预后不良的一个重要征象。增强CT显示，由于造影剂渗漏或点状征是血肿扩大的早期表现（如图1）。图1上图为点状征（箭头标记处），下图为照影剂渗漏，两者都可预示血肿扩大抗栓治疗对脑出血后血肿扩大及预后的影响抗栓（抗血小板药）是预防缺血性心脑血管疾病的一类重要药物。但抗血小板药物使用力度越大，所带来的出血风险越高。下面是几种抗血小板药物单独或联合使用所导致的各种出血发生率：单用阿司匹林（≤325mg/d）出血率为4.8%，氯吡格雷为2.9%，aggrenox（25mg阿司匹林与双嘧达莫100mg制成的缓蚀剂）为3.6%，阿司匹林联合氯吡格雷时出血率可达10.1%。单药治疗引起脑部大出血的比例如下：阿司匹林为1%，氯吡格雷为0.85%，aggrenox为0.93%，阿司匹林加氯吡格雷为1.7%，抗凝药为2.5%。那么，抗血小板或抗凝药物是否真能引起血肿增大？1998年发表在JAMA杂志上的一篇meta分析，共纳入16项试验55462例患者，其中108例为出血性卒中，阿司匹林平均剂量为273mg/d，平均服用37个月。结果显示，阿司匹林使心肌梗死和IS的绝对风险（AR）降低，每万人心肌梗死减少137例、IS减少39例，出血性卒中AR增加，每万人出血事件增加12例。总的来说，大多数人群服用阿司匹林后，降低心梗和IS的心血管获益远远大于出血性卒中的风险。2006年《stroke》杂志上发表的一项芬兰研究表明，初发性ICH前规律使用阿司匹林是死亡的独立预测因子。研究分析了208例初发性ICH患者，3个月死亡率达32.7%，阿司匹林组、华法林组和非阿司匹林/华法林组的死亡率分别是43.2%、73.1%和21.7%（三组累积存活率见图2）。多变量分析后，发现3个月内死亡的预测因子是：ICH前规律服用阿司匹林（RR=2.5）、ICH前应用华法林（RR=3.2）、ICH评分＞2分（RR=13.8）以及糖尿病（RR=2.1），其中阿司匹林平均用量是250mg/d。只有104例患者进行了二次CT检查，发现血肿扩大病例11例（11/104,11%）：其中阿司匹林组4/21（19%），华法林组1/5（20%），非阿司匹林/华法林组6/78（8%），由于样本量太少，无统计学意义，但提示ICH前规律使用阿司匹林与血肿扩大明显相关。图2未用药组（上线）、阿司匹林组（中线）和华法林组（下线）累积生存曲线在所有研究抗栓药物对ICH血肿增大影响的报道中，只有2008年日本发表的一项研究得出相反结论。该研究中253例ICH患者中，使用阿司匹林17例，华法林5例，西洛他唑（培达）1例，发生血肿扩大的共计39例（15.4%），预后不良患者（mRS5~6分）64例（25.2%），预后良好患者（mRS0，1~4分）189例（74.8%）。总结影响ICH不良预后的因素主要与年龄和血肿大小有关，年龄≥75岁，存在大血肿，则预示预后不良；在调整年龄和性别后，ICH预后与大血肿有关，与抗血小板药物治疗无关。脑出血患者如何应用抗栓药物抗血小板药物的应用2004年我国12家医院共同开展一项为期18个月的临床研究（阿司匹林与西洛他唑双盲双模拟对照），在所有入组的IS患者中，阿司匹林组5例发生症状性ICH，2例无症状性ICH。入组时磁共振梯度回波序列显示脑微出血灶占24%，对ICH发生的预测有一定参考价值，应用抗栓药物的实际出血率不到2%。是否用抗血小板药物，取决于风险评估。应用抗血小板药物的前提是控制好血压，血压不达标增加ICH的风险；如果IS风险大，可考虑使用抗血小板药物；如果出血性卒中风险大，则应慎重。针对陈旧性ICH，如何应用抗血小板药物进行治疗？原则上对年龄大的脑叶出血患者，慎重使用抗血小板药物，尽量少用；对基底节出血，不应当轻易、长期使用，在控制好血压的基础上可酌情使用抗血小板药物。国内小样本资料对既往ICH的IS患者使用抗血小板药物二级预防的调查显示，在268例患者中，使用抗血小板药物不仅没有增加ICH再发（OR1.149，p=0.808），而且降低IS复发风险（OR0.410）；服药组ICH再发平均间隔时间为39个月，未服药组为45个月（p=0.262）；血压控制不佳和脑叶出血是ICH再发的危险因素。《中国全科医学》2011年报道ICH后遗症应用阿司匹林预防IS事件，共计109例ICH后遗症患者，阿司匹林组52（49）例，对照组57（50）例，累计观察6年。结果表明，阿司匹林组IS事件14.28%（7/49），对照组IS事件44%（22/50）（p＜0.01）；阿司匹林组ICH发生率为2.04%（1/49），对照组ICH发生率为4%（2/50）（p＞0.05）。表明既往ICH患者使用抗血小板药物可进一步预防IS的发生，而且不增加ICH的风险。一些来自基层医院的医生经过长期临床实践，总结了这样的经验：对于少数ICH血肿吸收不良的患者，发病1周后静脉点滴复发丹参注射液，并没有发生血肿扩大或再出血现象，有必要对此现象深入探讨。房颤患者抗凝药物应用的借鉴根据房颤患者抗凝治疗的相关研究，可发现：对脑叶出血而言，不抗凝治疗始终好于抗凝治疗；对于基底节出血而言，当IS事件每年超过7％时，抗凝治疗才能获益，但获益幅度很小（图3）。图3小结总结脑叶和基底节出血的临床治疗原则是：对脑叶出血，即使有明显的心源性栓塞者，不主张积极抗凝、抗血小板治疗；基底节出血者，如果IS的风险高，可以适当选择口服抗栓药，前提是控制好血压。探索新型抗血小板药物目前，尽管抗血小板药物在预防缺血性心脑血管事件中是获益的，但也可能带来很多的出血风险，因此还应该不断寻求新的抗血小板药物，研究这些新型抗血小板药物是否更适合亚洲人，如氯吡格雷的换代产品ADP-P2Y12受体拮抗剂普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛；凝血酶受体拮抗剂；作用于血小板表面的血小板蛋白酶-活化受体（PAR）家族介导，其中PAR-1起最主要的作用；此外，还有西洛他唑、三氟柳和安步乐克等。