抗生素的临床应用

抗微生物药抗微生物药是指抗细菌和病毒的药物，包括抗生素、合成抗菌药、植物来源的抗菌药以及抗厌氧菌药、抗结核药、抗麻风药，抗真菌药和抗病毒药等。抗生素一概念抗生素（Antibiotics）：系指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。二抗生素的分类（1）β—内酰胺类：是指分子中含有β—内酰胺环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类。还包括β—内酰胺酶抑制剂、氧头孢、碳青霉烯类。（2）氨基苷类：如链霉素、庆大霉素、依替米星等。（3）四环素类。（4）氯霉素类。（5）大环内酯类。（6）林可霉素类。（7）其他的主要抗细菌的抗生素：去甲万古霉素、杆菌素、多粘菌素、磷霉素等。尚有卷曲霉素、利福平等。（8）抗真菌药抗生素。（9）抗肿瘤抗生素：阿霉素等。三抗生素的联合应用联合用药的目的是发挥药物间的协同作用而提高疗效，降低毒性反应和延迟、减少耐药性的发生。联合用药可出现4种结果：相加、增强、无关、拮抗。目前抗菌依据作用可以分为：（1）细菌繁殖期杀菌剂如：青霉素类、头孢菌素类抗生素等；（2）细菌静止期杀菌剂如：氨基苷类抗生素、多粘菌素类抗生素，它们对繁殖期和静止期的细菌均有杀菌作用；（3）快速抑菌剂如：四环素类抗生素、氯霉素类抗生素和大环内酯类抗生素；（4）慢速抑菌剂如：磺胺类抗生素等。联合用药的原则：（1）繁殖期杀菌剂与（2）静止期杀菌剂→增强；（1）繁殖期杀菌剂与（3）快速抑菌剂→拮抗；（1）繁殖期杀菌剂与（4）慢速抑菌剂→无关或可能相加；（2）静止期杀菌与（3）快速抑菌剂→相加或增强；（2）静止期杀菌与（4）慢速抑菌剂→？；（3）快速抑菌剂与（4）慢速抑菌剂→相加；（3）快速抑菌剂与（3）快速抑菌剂→相加四细菌的耐药机制细菌对β—内酰胺类抗生素的耐药机制可概括为下列几种：（1）产水解酶细菌能产β—内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使β—内酰胺抗生素水解，β—内酰胺环裂开而失去活性。（2）酶与药物牢固结合广谱青霉素和第一、二代头孢菌素对革兰阴性菌产生的β—内酰胺酶是稳定的，不被水解而裂环，而耐药性的产生恰是β—内酰胺与此类抗生素迅速且有牢固的结合使其滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点（PBPs）发生抗菌作用，此种β—内酰胺的非水解机制的耐药性又称“牵制机制”。（3）PBPs的改变耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）具有多重耐药性就是由于PBPs的改变的关系，原PBP2和PBP3产生一种新的PBP2a而使其具有高度耐药性，而且此菌还可能使PBPs的合成量增多或与甲氧西林结合的亲和力降低而出现低、中度的耐药性。（4）胞壁和外膜通透性改变已知革兰阴性菌的脂蛋白外膜是限制β—内酰胺类抗生素进入菌体的屏障。近年来证实药物是通过外膜的非特异性与特异性两种通道进入菌体，通道是由外膜孔道蛋白（OMP）所组成。许多β—内酰胺类抗生素经直径仅1nm的OMP通道进入菌体，而仅含有微量OMPF和OMPC的大肠杆菌突变株，头孢噻吩、头孢唑啉的透入显著减少而出现耐药；缺少MPF和OMPC的鼠伤寒杆菌突变株，因头孢菌素的透入减少而耐药；绿脓杆菌外膜因缺少这种经典的非特异性孔道蛋白而固有地对β—内酰胺类抗生素耐药；而绿脓杆菌外膜特异性孔道蛋白OPrD的缺失的突变可对亚胺培南耐药。（5）自溶酶青霉素类抗生素对某些金葡菌具有正常的抑制作用，但杀菌作用差，称细菌对青霉素类抗生素有耐受性，这是由于细菌缺少自溶酶的关系，细菌对青霉素类抗生素耐受时，对头孢菌素类抗生素亦耐受。五抗生素的用法根据药效学特性，可将抗生素分为：（1）时间依赖性抗生素：其峰值浓度相对不太重要，而药物浓度的维持于病原菌最低抑菌浓度（MIC）以上的时间对于病原菌的清除甚为重要。此类抗生素主要包括β—内酰胺类抗生素。（2）浓度依赖性抗生素：其浓度越高（峰浓度/MIC↑），病原菌清除越快。此类抗生素主要包括氨基苷类、喹诺酮类抗生素。（3）介于两者之间的抗生素：如大环内酯类、林可霉素、万古霉素等。六抗生素的选择选择依据（1）年龄。（2）感染部位：不同的部位，感染的致病菌种类通常不同。一般来说，膈以上部位（肺部）的感染通常是革兰阳性菌；膈以下的部位的感染通常是革兰阴性菌；皮肤和软组织的感染通常是革兰阳性菌。（3）院外感染和院内感染：以肺部感染为例。院外感染（社区获得性感染）以革兰阳性菌为主：如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌为主要的病原菌，还有支原体、衣原体、病毒、军团菌等。院外感染耐药菌的检出率相对较低。院内感染(医院获得性感染)以革兰阴性菌为主：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，并且产β—内酰胺酶（可以分解β—内酰胺类抗生素）细菌明显增多，细菌耐药严重。同时不能排除有真菌感染或合并真菌感染的可能。（4）患者的痰液、分泌物、排泄物等的性状：以肺部感染为例。黄痰：以革兰阳性菌感染为主；白痰：以革兰阴性菌感染为主；粘痰：应该怀疑有真菌感染。（5）合并症:(COPD、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、怀疑误吸、免疫抑制剂应用、精神异常、脾切除后、长期酗酒和营养不良)的慢性支气管炎、支气管扩张、COPD等患者，革兰阴性菌感染的可能性较大，这些患者的下呼吸道可能已有细菌定植，加之长期应用抗生素，经验用药就不同于无合并症的肺部疾病患者；慢性肝肾功能不全的患者或慢性肝病患者用药要考虑所选用药物对肝肾功的影响；应用免疫抑制剂的患者，特别是肿瘤化疗致粒细胞缺乏者，其感染很严重，混合感染的机率大，常经验选用对绿脓杆菌有较强抗菌活性的广谱抗生素。青霉素类青霉素是一种β—内酰胺类的抗生素，为细菌繁殖期杀菌剂。青霉素类抗菌作用原理：β—内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此，本类药物为繁殖期杀菌剂药。青霉素类溶液的稳定性：（1）青霉素类在水溶液中甚为不稳定，防止时间越长则越不稳定。不仅药效消失，而且产生的致敏物质也增多。所以，应现配现用。（2）青霉素类在近中性溶液中较为稳定，酸性或碱性增强，均可使之加速分解。应用时最好用注射用水或生理盐水溶解稀释。溶于葡萄糖液（酸性）中可有一定程度的分解。青霉素在碱性溶液中分解极快，因此，严禁将碱性药物（碳酸氢钠、氨茶碱等）与其配伍。（3）青霉素类系杀菌性抗生素，其疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有效。青霉素药理及应用：抗菌谱（大部分G+,小部分G-）：革兰阳性球菌（链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌）及革兰阴性性球菌（脑膜炎球菌，淋球菌）的抗菌作用较强，对革兰阳性杆菌（白喉杆菌）、螺旋体（梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体）、梭状芽孢杆菌（破伤风、气性坏疽杆菌）、放线菌以及部分杆菌有抗菌作用。代谢途径：消除迅速，主要通过肾脏排泄。适应症：青霉素适用敏感细菌所致的各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。其中青霉素为以下感染的首选药物：1.溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等；3.不产酶葡萄球菌感染；4.炭疽；5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。6.梅毒；7.钩端螺旋体病；8.回归热；9.白喉；10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。青霉素亦可用于治疗：1.流行性脑脊髓膜炎；2.放线菌病；3.淋病；4.奋森咽峡炎；5.莱姆病；6.鼠咬热；7.李斯特菌感染；8.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道操作前和手术，可用青霉素预防感染性心内膜炎的发生。不良反应：（1）过敏反应：用前必须皮试。（2）毒性反应：青霉素肌注区可发生周围神经炎；鞘注超过2万单位（青霉素不宜鞘内注射）、静脉滴注超过2400万时可发生青霉素脑病。（3）赫氏反应和治疗矛盾，主要见于梅毒或钩端螺旋体病人。用法：成人日用量240万～2000万单位；儿童日用量3万～5万单位/kg。示例：生理盐水注射液10ml青霉素针80万uSig皮试生理盐水注射液100ml青霉素针240万u注：q6h苯唑西林钠（新青霉素Ⅱ）药理及应用：本品为半合成的异噁唑类，具有耐青霉素酶的性质，不被金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶所破环，对产酶金黄色葡萄球菌菌株有效；但对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G..代谢途径：49％由肝脏代谢，由由肾脏排泄。适应症：临床主要用于对产酶金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，对内脏、皮肤和软组织等部位的感染，但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染无效。对中枢感染不适用，对腹腔感染亦不适用（腹水中的浓度很低）。用法：1次1～2g，必要时可用到3g，每日最大剂量12g。示例：生理盐水注射液100ml苯唑西林钠针2.0注：q6h注：苯唑西林钠等异噁唑类青霉素有耐酸性质，在5％葡萄糖溶液中稳定。哌拉西林钠药理及应用：（绿脓杆菌,G-）本品为广谱半合成青霉素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对某些拟杆菌和梭菌也有一定作用。对革兰阴性菌的作用强，抗菌谱包括淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯肺炎杆菌，铜绿假单胞菌，枸橼酸杆菌、肠杆菌属、嗜血杆菌等，对沙门杆菌、痢疾杆菌、一些假单胞菌（除铜绿假单胞菌外）、脑膜炎球菌、耶森杆菌等虽在体外也有抗菌作用，但其临床意义尚未明确。本品不耐酶。代谢途径：本品在肝脏内几乎不被代谢，大部分由肾脏排泄和小部分由胆道排泄。适应症：临床主要用于绿脓杆菌及其他敏感的革兰阴性杆菌所致的肺炎、败血症、呼吸道、胆道和泌尿系统感染、亚急性心内膜炎及化脓性脑膜炎等。相互作用：本品和氨基糖苷类（丁胺卡那霉素）联合应用可对绿脓杆菌、沙雷军、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌、其他肠杆菌克细菌和葡萄球菌的敏感菌株发生协同作用。本品和某些头孢菌素联合应用也可对大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯菌和变形杆菌属的敏感菌株发生协同作用。用法：1次3～4g，每4～6小时一次，每日最大剂量24g。示例：生理盐水注射液100ml哌拉西林钠针4.0注：q6h哌拉西林他唑巴坦钠哌拉西林为广谱半合成青霉素类抗生素；他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，为不可逆竞争性β—内酰胺酶抑制剂，对金葡菌产生的青霉素酶和革兰阴性杆菌产生的β—内酰胺酶均有较强的抑制作用，抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦。配伍后可使耐药菌恢复原来的敏感性，并拓宽了抗菌谱，对一些革兰阳性菌也有效。两者联合的抗菌谱包括：大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、普罗威登菌、摩根杆菌、沙雷杆菌、沙门菌、志贺菌、假单胞菌属（除铜绿假单胞菌外）、淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性菌；葡萄球菌（MRSA除外）、链球菌属（包括肠球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯特菌、奴卡菌属等革兰阳性菌；拟杆菌属（包括脆弱拟杆菌）、梭杆菌属、梭状芽胞菌属、消化链球菌和放线菌等厌氧菌。但对绿脓杆菌及沙雷氏菌作用甚微。代谢途径：大部分由肾脏排泄和小部分由胆道排泄。适应症：临床适用于对哌拉西林耐药，但对哌拉西林他唑巴坦敏感的产β—内酰胺酶的细菌引起的中、重度下述感染：1.由哌拉西林、产β—内酰胺酶的大肠杆菌和拟杆菌属（脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌或普通拟杆菌）所致的阑尾炎（办法穿孔或脓肿）和腹膜炎。2.由哌拉西林、产β—内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的非复杂性和复杂性皮肤及软组织感染，包括蜂窝织炎、皮肤脓肿，缺血性或糖尿病足部感染。3.由哌拉西林、产β—内酰胺酶的大肠杆菌所致的子宫内膜炎或盆腔炎疾病。4.由哌拉西林、产β—内酰胺酶的流感嗜血杆菌所致的社区获得性肺炎（仅限中度）。5.由哌拉西林、产β—内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的中、重度医院获得性肺炎（医院内肺炎）。用法：成人和12岁以上儿童的常用量为：每次4.5g，每日3次。示例：生理盐水注射液100ml哌拉西林他唑巴坦针4.5注：q8h；每4.5g哌拉西林他巴坦针中含哌拉西林4g，含他巴坦0.5g。头孢菌素头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的头孢菌素C作为原料，经过半合成改造其侧链而得到