抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成

抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成1.实验目的1.1了解安息缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH值控制获得高产率的安息香。1.2了解安息氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析监测反应的进程的实验方法。1.3了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯乙内酰脲的方法和反应机理；熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作。2.实验原理本实验由苯甲醛经三步反应制备得到抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步：（A）安息香的辅酶催化合成（B）安息香的氧化——薄层层析发监测反应的进程（C）抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的制备2.1在NaCN存在下，两分子苯甲醛发生分子间缩合生成α-羟基酮-二苯羟基乙酮（又叫安息香），这一反应称为安息香缩合反应。其他没有α-H的醛也可以在相同条件下发生分子间缩合。催化剂除氰化物外，也可以使用噻唑盐做催化剂时，有α-H的醛也能缩合。本法用维生素B1盐酸盐代替氰化物辅酶催化安息香缩合反应。优点：无毒，反应条件温和，产率较高。2.2简单的薄层层析法虽然不能准确地说明反应混合物中各组分的含量，但是它却可以方便而又清楚地告诉我们氧化反应的进程。在反应过程中，通过不断取样进行分析来监测反应的进程有着实际应用的意义。如果反应进行时，不加以监测，为了反应完全，往往采取加长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物往往还会进一步发生变化，使收率和产品纯度都较低。2.3二苯基二乙酮是一个不能烯醇化的α-二酮，当用碱处理时发生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是这种类型重排中最早一个实例的产物，故此种类型的重排也称为二苯基乙醇酸重排。此反应是有羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的一个羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一个羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5,5-二苯乙内酰脲。3.实验操作3.1辅酶催化合成安息香将圆底烧瓶和锥形瓶置于并水浴中冷却，称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.65g，将其置于150mL圆底烧瓶中，加入12mL蒸馏水和30mL乙醇（95%），振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却；在另一个锥形瓶中加入10%的氢氧化钠溶液，也置于冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解，使pH值在9.6-9.8，约需要12mL），此时溶液呈黄色，分批加入20mL新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在60-70°C的水浴中保温90min，冷却冰浴，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后往锥形瓶中加入20mL95%乙醇进行回流重结晶，抽滤，用少量乙醇洗涤结晶，得到无色针状晶体。3.2二苯乙二酮的制备本实验用5.0g硅胶GF254作吸附剂，其中掺入12mL0.5%羧甲基纤维素钠作为粘合剂，在7.5×2.0cm的洁净玻片上均匀地制成薄层硬板。薄层硬板于一个礼拜前制做好，在室温中晾干。使用前放在烘箱中升温至110°C活化1h。在50mL三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.06g粗品安息香和15mL冰醋酸及7.5mL浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温度为85-95°C，此后每隔15min用毛细管取出少量的反应液，在薄层板上点样一次，每次轻点一下，放置一会儿，使醋酸和硝酸挥发，然后用二氯甲烷展开，等二氯甲烷展开完全（未到薄层板顶端）后晾干，在紫外灯下显色，并用铅笔描出紫色的区域。如此不断地观察安息香是否已全部转化成二苯基乙二酮。当安息香已全部（反应约1.5小时）转化成二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120g冰水混合物其中冰少量。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶出现。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色晶体，干燥称重。3.35,5-二苯乙内酰脲的制备在50mL圆底烧瓶中加入1.03g二苯乙二酮，0.50g尿素。15mL95%乙醇和3mL30%氢氧化钠水溶液（冰水浴冷却后慢慢滴加），水浴加热回流1.5小时。水浴冷却，将反应物混合物倒入烧杯用25mL水分次洗涤圆底烧瓶倒入烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，直至石蕊试纸呈酸性反应（pH5-6）为止。抽滤，收集固体为二苯乙内酰脲粗产品，用20mL水洗一次。用95%乙醇重结晶，烘干，称量。4．实验结果表1各步反应的收率实验步骤第一步第二步第三步理论产量（g）20.833.031.18实际产量（g）7.462.460.69收率（%）35.8181.1958.47TLC薄层跟踪反应的结果图片:表2薄层色谱展开后数据记录及Rf值项目123X10.82.93.0X23.04.04.5Y5.14.85.0反应物Rf0.1570.6040.6产物Rf0.5880.8330.95.分析讨论5.1安息香的辅酶合成实验的产率为35.81%，与其他小组相比我们小组的产率比较高。这个实验有2点需要注意的：1.原料和仪器需要在冰水浴中冷却，因为在常温溶液中维生素B1容易分解；2.掌握好氢氧化钠的量，在滴加过程中反复滴加、摇匀、测pH值，使pH值在9.6~9.8。这一步要特别注意，因为碱的用量决定实验的成败，碱性太强会使噻唑换开环，降低了维生素B1对反应的催化作用。这两点在实验中有注意，所以产率较高。5.2安息香的氧化--薄层层析法检测反应的过程从薄层硬板的反应结果来看并不是很理想，六块板中只有三块比较接近书上的图片。原因可能有：1.制薄层硬板的时候硅胶没有均匀的涂在玻璃板上，导致板上有明显的一条细痕，因此用二氯甲烷展开反应的时候板的各部分速度不一致。2.二氯甲烷的展开时间不够长，反应未完全。二苯基乙二酮的收率为81.19%，收率高，成功的原因可能有：1.注意溶液或浑浊物的转移过程，尽量减少因溶液或固体挂壁而导致的收率减少。2.冷却时间要足够长，让晶体析出完全。5.35,5-二苯乙内酰脲的制备二苯乙内酰脲的收率为58.47%，与其他组的收率相当。为了防止原料变色，所以加入氢氧化钠前要将氢氧化钠用冰水浴冷却，然后在缓慢滴加。实验中有严格做到冷却后滴加，所以反应溶液呈淡黄色没出现严重变色的情况。6．参考文献中文期刊示例：[1]计剑，付金红，魏青山等.Ag@NVan微球的制备及其抗菌性能[J].中国科学B辑化学,2006,36(6)：478-484.英文期刊示例：[2]GongrongTan,LiZhuang,ZhikuanYang.PreparationandAdsorptionBehaviorforMetalofChitosanCrosslinkedbyDihydroxyAzacrownEther[J].JournalofAppliedPolymerScience,2002,85:530-535.