抗菌药物的应用2

抗菌药物的合理应用重庆医科大学附二院药剂科:魏来抗菌药物使用率卫生部＜50%，WHO30%实际使用率：三级医院：70%二级医院：80%一级医院：90%英国：22%美国：20%国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40％死于抗生素滥用第1节抗菌药物的临床药代动力学抗菌药物的体内过程：--吸收--分布--代谢--排泄1．吸收一般药物口服后1~2h，肌注后0.5~1h血浓度达峰值。口服后吸收迅速而完全，生物利用度高者有：氯霉素、头孢氨苄、阿莫西林、氧氟沙星等口服后甚少吸收或不吸收的有：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古毒素、两性霉素B等青霉素类多可被胃酸破坏，口服青霉素V和氨苄西林后分别吸收给药量的10%~25%和30%~50%2．分布一般血供丰富的组织，如肝、肾、肺等药物浓度较高，脑、脑脊液、骨、前列腺等药物浓度则较低。组织或脏器浓度分布较高的抗菌药物骨组织克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹诺酮类等前列腺喹诺酮类、红霉素、SMZ-TMP、四环素等易透过血脑屏障的药物脑膜无炎症浓度亦高：氯霉素、磺胺药、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等脑膜有炎症浓度较高：某些青霉素类、头孢菌素类等药物。易透过胎盘屏障的抗菌药物氨基糖苷类、四环素、氯霉素、磺胺药、TMP、呋喃妥因、氟喹诺酮类各种组织、脏器中浓度较高的抗菌药物3．代谢抗菌药物在体内代谢后有两种结果1.代谢物可保持原有抗菌活性2.减弱或消失4．排泄①多数抗菌药自肾排出，尿药浓度高达血浓度的数十至数百倍以上②胆汁排出：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等③粪排泄：大环内酯类、四环素类、利福平等④经血液透析清除：氨基糖苷类和头孢菌素类二抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义：--达到有效血药浓度--合理的给药途径--尽量避免局部用药--考虑血脑屏障和血-胎盘屏障--尿药浓度药效学、药代动力学与疗效的关系：抗菌药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度并清除其中的病原菌抗菌药物体内杀菌活性可分为：--浓度依赖性：在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。属于这一类型者有氨基糖苷类，喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑。--时间依赖性：药物浓度在一定范围内与其杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时，杀菌速率达到饱和状态，药物浓度继续增高时其杀菌活性和杀菌速率无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可以迅速重新生长繁殖。青霉素类和头孢类属于此种类型。第2节治疗药物监测治疗药物监测（TDM）：系通过测定病人治疗用药的血或其它体液浓度，根据药动学原理和计算方法拟定个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。需进行TDM的抗菌药物：毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者新生儿期使用易发生严重毒性反应者肾功能减退时易发生毒性反应者某些特殊部位的感染，确定感染部位是否已达到有效药物浓度或浓度过高有可能导致毒性反应发生第3节抗菌药物的作用原理抗菌药物可根据其对病原微生物的作用强弱，分为抑菌剂和杀菌剂：抑菌剂类抗菌药物通常作用缓和、应用疗程偏长，方能有效抑制细菌生长。重要的抑菌药物有：氯霉素、四环素、大环内酯类等。杀菌性抗菌药物以青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类为主，通常具有较强和较快的抗菌作用。按照抗菌药物对细菌作用方式和靶位的不同可分为4种基本作用机制：--影响细菌细胞壁合成，具有此种作用的抗菌药物包括β-内酰胺类、糖肽类、磷霉素类、杆菌肽等。--损伤细胞膜，多粘菌素、两性霉素B、咪唑类、三唑类。--影响蛋白质合成，由于细菌核糖体的结构与功能与哺乳动物细胞不同，为抗菌药物选择性抑制作用提供了条件。具有此种作用的抗菌药物有氯霉素、四环素、大环内酯、氨基糖苷类、林可霉素等。--抑制细菌核糖核酸的合成，直接抑制DNA和RNA的合成。第4节抗菌药物的联合应用联合用药的目的是希望达到疗效提高而毒性减轻，实际上是很难实现的，常以无关或叠加作用最多。抗菌药物相互作用机制主要由抗菌作用机制和部位不同的药物联合。可分为药效学相互作用（相加、协同、拮抗）和药物代谢动力学相互作用两大类。第5节细菌对抗菌药物的耐药性耐药性的种类：固有耐药性，获得耐药性，多重耐药性，交叉耐药性。耐药性的表达主要通过：--由耐药菌产生破坏抗菌药物的灭活酶,钝化酶。--使细胞壁和细胞膜通透性发生改变，抗生素不易进入细菌内发生作用。--改变抗菌药物作用靶位。--泵出机制。某些细菌以某种机制为主，有的可以存在几种耐药方式。耐药机制十分复杂，但由质粒介导的灭活酶和钝化酶的产生是细菌耐药的主要机制。但在自然条件下，无论何种方式产生的耐药菌，均只占少数而重要性不大。只有在抗菌药物选择的压力下，大量敏感菌被抑制，耐药菌才能发展为优势菌而引起流行。目前热点主要是细菌耐药性问题。第6节抗菌药物的不良反应任何一种抗菌药都有不良反应，包括：--毒性反应--变态反应--二重感染--耐药菌产生--三致（致突变、致畸、致癌）第7节抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。2.尽早查明感染病原，根据病原及药敏试验结果选用抗菌药物。3.按照药物抗菌作用特点及体内过程特点选择用药。4.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案。遵循的原则：①品种选择②给药剂量；③给药途径；④给药次数；⑤疗程；⑥联合应用。抗菌药物预防性应用的基本原则一、内科及儿科预防用药1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。4.通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况，普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤，应用肾上腺皮质激素等患者。二.外科预防用药，1.外科手术预防用药目的2.外科手术预防用药基本原则(1).清洁手术：(2).清洁-污染手术(3).污染手术：(4).外科预防用抗菌药物的选择及给药方法给药方法：•时间较短（2h）清洁手术术前用一次•清洁污染手术24—48h•污染手术可根据患者情况酌量延长•选用药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对低的品种：头颈、血管、四肢用一代头孢菌素，上下呼吸道用二、三代头孢菌素，上下消化道用二、三代头孢菌素+甲硝唑。抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则肾功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用新生儿患者抗菌药物的应用小儿患者抗菌药物的应用妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用不同病理生理条件下的使用肾功能减退时抗菌药物的选用1、用正常剂量或剂量略减的有:大环内酯类、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。2、剂量必需按肾功能减退程度而调整，提倡进行TDM的有：氨基糖苷类、多黏。3、不宜应用的有：四环素类(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸肝功能减退时抗菌药物的应用1、慎用或减量使用大环内酯类、林可霉素和克林霉素。2、避免应用氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四环素类、磺磺胺类、酮康唑等3、严重肝病时减量使用哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等)4、不需调整剂量的是氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏不同病理生理条件下的使用老年感染患者避免采用肾毒性药物－氨基糖苷类，万古,必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量，宜选用杀菌剂小儿感染患者1、给药间期较成人长2、尽量避免应用主要经肝脏代谢(如氯霉素、磺胺药)和经肾排泄(如氨基糖苷类、万古霉素)的抗菌药。3、不可用氟喹诺酮类4、不宜肌注给药5、需按日龄而调整给药方案(1个月内)妊娠期患者A类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类)药物分类药物分类药物分类氨基糖苷类D利奈唑胺C磺胺药/TMPCΒ内酰胺类B大环内酯类B四环素类D氯霉素C克拉霉素C万古霉素C喹诺酮类C甲硝唑B两性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯类C抗菌药物临床应用的管理一、抗菌药物实行分级管理（一）分级原则1．非限制使用2．限制使用3．特殊使用：抗菌药物的分级管理抗菌药物类别非限制性使用限制性使用特殊使用青霉素类青霉素G、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、青霉素V钾、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、阿莫西林+双氯西林、氨苄西林+氯唑西林、替卡西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦，氨苄西林/丙磺舒哌拉西林/三唑巴坦，及其它青霉素类/酶抑制剂复合物头孢菌素头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢替安、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢呋辛、头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢哌酮/舒巴坦，及其它头孢菌素/酶抑制剂复合物、头孢甲肟、头孢米诺、头孢地尼、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯,头孢克肟抗菌药物类别非限制性使用限制性使用特殊使用其它β内酰胺头孢西丁、头孢美唑、氨曲南、拉氧头孢，亚胺培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆，比阿培南氨基糖苷类庆大霉素、链霉素、妥布霉素，卡那霉素奈替米星、依替米星、大观霉素、、异帕米星氯霉素类氯霉素甲砜霉素大环内酯类红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、乙酰吉他霉素、阿奇霉素、克拉霉素四环素四环素、多西环素，美满霉素，米诺环素抗菌药物类别非限制性使用限制性使用特殊使用氟喹诺酮诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星，普卢利沙星呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮磺胺类SD、SMZ/TMP、柳氮磺胺吡啶、磺胺脒抗真菌药制霉菌素、酮康唑、咪康唑氟康唑两性霉素B含脂制剂,伊曲康唑,伏立康唑，卡泊芬净，米卡芬净其他类甲硝唑、林可霉素、克林霉素、利福喷丁、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺替硝唑中草药制剂大蒜注射液、黄连素、板蓝根、双黄连、抗病毒口服液、三金片、鱼腥草注射液第8节抗菌药物的临床应用一β-内酰胺类：1、青霉素类：（1）该类药物生物半衰期短（0~1.5h），需要多次给药（2）不良反应少，是目前最安全的抗菌药物。过敏反应是其主要ADR，用前作皮试。（3）性质不稳定，应现配现用，并单独使用，尤其与碱性药物配伍。（4）天然青霉素主要用于革兰氏阳性菌和阴性球菌，对革兰氏阴性菌多数无效，易产生耐药性。抗菌谱：呼吸道常见G+球菌及大多数厌氧菌；肠球菌敏感性较差；金葡菌及表葡菌多耐药；（5）半合成青霉素中耐酶青霉素如甲氧西林、氟氯西林等对葡萄球菌有效。（6）半合成广谱青霉素如氨苄西林、阿莫西林等对肠球菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌有效，对绿脓杆菌无效；（7）对绿脓杆菌有效的青霉素，例：羧苄西林、替卡西林、美洛西林等（8）羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林对铜绿假单胞菌有效，应谨慎使用。不良反应：是所有抗菌素中毒性较低的一类，主要不良反应是不同程度的超敏反应。注意事项1.无论采用何种