帕利哌酮缓释片剂量使用方案建议与讨论.

帕利哌酮缓释片的临床应用十病区乔兴菊帕利哌酮缓释片帕利哌酮缓释片NNNNOF3NNNNOFOH利培酮ATC:N05AX08帕利哌酮ATC:N05AX13药理基础的差异临床结局的促进速释剂型：维思通缓释剂型：芮达4两种分子受体亲和力的异同AveragedfromclonedhumanreceptordatafromthePsychoactiveDrugScreeningProgramdatabase(),andreferencesthereinJAGrayandBLRothMolecularPsychiatry(2007)12,904–922ReceptorRisperidonePaliperidoneD124441D22.41.6D383.5D45.854D5290295-HT1A4236175-HT2A0.341.15-HT2C12485-HT5A2062785-HT6205724145-HT75.62.71A52.52A1513.9M110,00010,000M210,00010,000M310,00010,000M410,00010,000M510,00010,000H12019H2120121帕利哌酮缓释片药物类别：非典型抗精神病药物5-羟色胺-多巴胺拮抗剂第二代抗精神病药物情感稳定剂帕利哌酮缓释片适应症精神分裂症精神分裂症的维持治疗其他精神病性障碍双相抑郁痴呆的行为障碍儿童和青少年的行为障碍冲动控制问题的相关障碍帕利哌酮缓释片的作用机制1、阻断D2受体，可缓解阳性症状以及稳定情绪症状；2、阻断5-HT2A受体，可引起某些部位多巴胺释放增加，因此可缓解运动性不良反应并且有可能改善认知和情感症状3、对a2受体的阻断，有助于产生抗抑郁的疗效。8CatecholamineReleasebyblockingα2阻断α2自体受体阻断α2异体受体肾上腺素能神经元5羟色胺能神经元NE释放5HT释放StahlSM,Stahl’sEssentialPsychopharmacology3rdEd.2008Page560阻断α2促进NE和5-HT的释放突触后膜类似米氮平的抗抑郁机制帕利哌酮缓释片剂量使用建议内容提要急性期用药起始剂量目标剂量剂量调整换药情况特殊人群急性期患者用药建议起始剂量起始剂量个体化的决策因素疗效安全耐受快速控制症状减少伤害病史：复发首发、首次用药躯体状况：强壮瘦弱、躯体病；年龄特点：中壮年老年人、儿童症状特点：兴奋激越阴性症状治疗环境：住院门诊既往用药：耐受已知非常敏感棕色：较激进，绿色：较保守；降低严重不良反应增加依从PAL3mg6mg9mg疗效低于治疗剂量治疗剂量其它帕利哌酮ER起始剂量42%58%3mg6mg帕利哌酮ER起始剂量3.3%100.0%61.1%35.5%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%BaselineWeek29mg6mg3mg韩国PANDORA研究：2周时不能耐受减量至3mg的比例仅为3.3%ChangYoonKim，NEXT-Ⅱ，2009，SHANGHAI，CHINA帕利哌酮ER起始剂量【6mg起始】适用：多数患者适用；优点：效能强，可耐受，临床起效迅速；缺点：部分患者可出现EPS；对策：起始6mg，出现EPS后用辅助药物对抗；1.Karlssonetal.ASCPT;March8–11,2006;Baltimore,MD,USA.PosterPIII–57帕利哌酮ER起始剂量【3mg起始】适用：对药物敏感、首次用药、年轻体弱、老年、儿童、肾功能不全的患者可考虑3mg起始；优点：减少EPS发生；缺点：患者可能疗效不足；对策：尽快调整到预期的目标剂量；【9mg起始】国外经验：激越、兴奋、暴力、伤害或既往高剂量*患者,建议住院治疗；[*Ris8-12mg;Olan≥30mg;Arip≥40mg;Que≥1200mg]1.Karlssonetal.ASCPT;March8–11,2006;Baltimore,MD,USA.PosterPIII–57起始剂量即为治疗剂量PaliperidoneER(n=37)Oralrisperidone(IR)(n=37)Meanplasmaconcentration(ng/mL)1234567Time(days)6050403020100血药（组织）浓度平稳逐渐上升1.Cletonetal.Presentedat108thAnnualMeetingASCPT,March21–242007,Anaheim,CA,USA;2.Owen.DrugsToday2007;43:249andInvega®(paliperidone)prolonged-releasetabletsSmPC,2007;3.Dataonfile.多次给药PAL:12mg×6天RIS:2mg×1天4mg×2-6天血药（组织）浓度大幅波动上升19帕利哌酮分子结合OROS渗透泵式缓释给药系统药物发送系统控制释放速度的半渗透性膜激光孔释放药物药物室2压力室药物室1水水治疗剂量起始的意义-起效快速PERTAINstudy关键性研究4天起效起效快速的意义对患者：减少伤害、尽快回归对家属：减少伤害、降低投入、增强信心对门诊：减少住院、增进医患关系对病房：减少风险、加快周转对社会：降低损失目标剂量目标剂量根据症状预测(兴奋激越、思维形式、阴性)根据既往用药历史预测根据早期应答特点预测临床试验的数据疗效和耐受性PF.Buckley,2008中国急性期可变剂量试验试验（主研）病情PANSS首发排除人群终点终点剂量终点6mg终点6-9mg终点9-12mg30341（顾牛范）N=60270-12013.6%Drug-naïve暴力、自伤8周7.87mg/d40.1%84.3%55.5%剂量参考局限：样本局限（危险患者、门诊患者、首发、合并用药）顾牛范，上海NEXT-Ⅱ大会报告0.000.672.032.604.44100.0099.1797.4654.2540.110.000.170.5141.2544.180.000.000.001.9111.280.0020.0040.0060.0080.00100.00120.00基线4-7天1-2周2-4周4-8周剂量百分比（%）3mg6mg9mg12mg多中心自身对照可变剂量首发患者急性期可变剂量试验6.3100.086.376.676.613.33.90.020.040.060.080.0100.0120.0BLDay5Visit2Visit3Visit4Endvisit%3mg6mg9mg12mgMa.MonicaCardinez-Tan，2009，NEXT-Ⅱ,SHANGHAI,CHINA3mg6mg9mg12mg6-9mg9-12mg急性期3个月6.3%76.6%13.3%3.9%89.9%17.2%菲律宾首发SCH患者200例可变剂量观察3个月亚裔急性期可变剂量试验ChangYoonKim，speechandposter,NEXT-Ⅱ,SHANGHAI3mg6mg9mg12mg6-9mg9-12mg急性期8w10%49.8%27.5%12.6%77.3%40.1%巩固期24w15.6%44.3%25.5%14.6%69.8%40.1%韩国PANDORA研究：单组488例急性期SCH27NNNNOFNNNNOFOH利培酮帕利哌酮NNNNOFOH帕利哌酮经肾脏排泄CYP4502D6帕利哌酮,极少经过肝脏代谢CYP2D6酶的基因多态性对量效关系的影响帕利哌酮分子血药浓度不受CYP2D6酶基因多态性的影响使用帕利哌酮缓释片，量效关系更易把握wt:野生型；mut:变异型-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%安慰剂INVEGA6mgINVEGA9mgINVEGA12mg阳性症状阴性症状思维紊乱不合作敌对/兴奋焦虑/抑郁改善AllpaliperidoneERgroupsp0.001vs.PBOHerbertY.Meltzer,etal,EfficacyandTolerabilityofOralPaliperidoneExtended-ReleaseTabletsinTreatmentofAcuteSchizophrenia:PooledDataFromThree6-Week,Placebo-ControlledStudies,JClinPsychiatry2008;69(5):817-829.***************疗效呈剂量依赖性临床治疗中的个体差异也需要充分重视观察6周，国际多中心，帕利哌酮ER固定剂量3、6、9、12mg/d，安慰剂双盲对照研究，N=1306例急性发作精分患者（PANSS70-120）换药剂量与模式决定换药剂量和方式的因素换药原因：疗效不足(残留/阴性/情感）耐受性差(镇静/体重/EPS)其他既往情况：既往对药物的反应(疗效和耐受性)既往药物的特点(受体、半衰期)患者和支持系统对服药态度和预期Buckley.PF.Strategyfordosingandswitchingantipsychoticsforoptimalclinicalmanagement,JClinPsych,2008,69(sup)4-17PERFlexS换药研究单组、开放、可变剂量；非急性期SCH：既往1个月CGI减分不足1分或1分，但此时患者使用既往的药物已经足量足疗程；共纳入1812例；中期分析因疗效不佳换药的剂量%5.3±1.5--6.7±2.4mg/dSchreinerAetal.PresentedatWFSBPCongress,Paris,June28–July2,2009起始剂量3mg：27%6mg：69%9-12mg：4%3个月剂量3mg：16%6mg：34%9-12mg：43%因耐受性不佳换药的剂量%4.7±1.8------6.1±2.2mg/dSchreinerAetal.PresentedatWFSBPCongress,Paris,June28–July2,2009起始剂量3mg：45.9%6mg：49%9-12mg：4%3个月剂量3mg：18%6mg：50%9-12mg：28%PERFlexS可变剂量换药研究换药PERFECT研究中期分析菲律宾，泰国，香港，马来西亚及新加坡的区域性研究；开放、单臂、多中心、为期6个月的试验；共纳入病例984例。患者为新近诊断精神分裂症患者急性期既往服用口服抗精神病药疗效或耐受性不佳准备换药的人原药：奥氮平、喹硫平、利培酮；71.3%完成研究因疗效不佳换药的剂量24mg18mg0.313mg6mg9mg12mgPERFECT换药研究3个月观察起始剂量3mg：23%6mg：71%9-12mg：5%3个月剂量3mg：9%6mg：45%9-12mg：46.6%因耐受性、依从性不佳换药的剂量3mg6mg9mg12mg15mg0.23PERFECT换药研究3个月观察起始剂量3mg：30%6mg：68%9-12mg：4%3个月剂量3mg：15%6mg：58%9-12mg：27.2%换药剂量小结因疗效不佳换药：起始剂量以6毫克为主终点剂量近50%需要6mg近50%需要9-12mg因耐受性不佳换药：起始剂量3-6毫克终点剂量约60-80%6-9mg替换的方式交叉换药递减换药骤然换药根据剂量、疾病程度、反应性和合并用药的具体情况个体化替换方式DDI最小，但撤药反应风险高适合于原药出现SAE帕利哌酮ER换药方式与时间根据剂量、疾病程度、反应性和合并用药的具体情况个体化换药时间利培酮阿米舒必利齐拉西酮高效价传统药物奥氮平喹硫平氯氮平直接替换用1周时间替换用2周时间替换用数周时间替换换药中的主要不良事件：反跳？新换上来的药物好像并不理想。。。。。。虽然剂量并不大但还是出现