带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识(2016版)

带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识带状疱疹后神经痛诊疗共识编写专家组一、定义带状疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia,PHN)定义为带状疱疹(HerpesZoster,HZ)皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症。PHN是最常见的一种神经病理性疼痛，可表现为持续性疼痛，也可缓解一段时间后再次出现。二、流行病学PHN的发病率及患病率因疼痛持续时间和强度的定义不同而异，荟萃分析数据显示PHN人群每年发病率为3.9～42.0/10万。带状疱疹的年发病率约为3～5‰。约9%～34%的带状疱疹患者会发生PHN。带状疱疹和PHN的发病率及患病率均有随年龄增加而逐渐升高的趋势，60岁及以上的带状疱疹患者约65%会发生PHN，70岁及以上者中则可达75%。我国尚缺乏相关研究数据，据以上资料估计我国约有400万的PHN患者。PHN的危险因素（见表1）。三、发病机制带状疱疹的病原体是水痘-带状疱疹病毒(Varicella-ZosterVirus，VZV)，病毒经上呼吸道或睑结膜侵入人体引起全身感染，初次感染在幼儿表现为水痘，在成人可为隐性感染。病毒沿感觉神经侵入脊神经节或脑神经感觉神经节内并潜伏，当机体免疫功能低下时，潜伏的病毒再活化，大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散，发生带状疱疹。受累神经元发生炎症、出血，甚至坏死，临床表现为神经元功能紊乱、异位放电、外周及中枢敏化，导致疼痛。PHN的发生机制目前不完全明了，神经可塑性是PHN产生的基础，其机制可能涉及：①外周敏化：感觉神经损伤诱导初级感觉神经元发生神经化学、生理学和解剖学的变化，引起外周伤害性感受器敏化，放大其传入的神经信号，并可影响未损伤的邻近神经元；②中枢敏化：中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强，从而放大疼痛信号的传递，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理生理过程。脊髓及脊髓以上水平神经结构和功能的改变，包括电压门控钙离子通道α2-δ亚基及钠离子通道表达上调、抑制性神经元的功能下降、支持细胞的坏死等，这些病理生理改变引起中枢敏化。相应的临床表现有自发性疼痛(spontaneouspain)、痛觉过敏(hyperalgesia)、痛觉超敏(allodynia)等。痛觉超敏即为正常的非伤害性刺激通过Aδ及Aβ低阈值机械受体引起脊髓背角疼痛信号的产生。PHN持续疼痛的主要机制在于中枢敏化。③炎性反应：水痘-带状疱疹病毒的表达通过继发的炎性反应导致周围神经兴奋性及敏感性增加。④去传入(differentiation)：初级传入纤维广泛变性坏死，中枢神经元发生去传入现象，引起继发性中枢神经元兴奋性升高，另外，还涉及交感神经功能异常。四、临床表现1.疼痛的临床表现带状疱疹后神经痛临床表现复杂多样，可呈间断，也可为持续性，特点如下：疼痛部位：常见于单侧胸部、三叉神经（主要是眼支）或颈部，其中胸部占50%，头面部、颈部及腰部分别各占10%～20%，骶尾部占2%～8%，其他部位＜1%。PHN的疼痛部位通常比疱疹区域有所扩大，极少数患者会发生双侧疱疹。疼痛性质：疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样。可以一种疼痛为主，也可以多样疼痛并存。疼痛特征：①自发痛：在没有任何刺激情况下，在皮疹分布区及附近区域出现的疼痛。②痛觉过敏：对伤害性刺激的反应增强或延长。③痛觉超敏：非伤害性刺激引起的疼痛，如接触衣服或床单等轻微触碰或温度的微小变化而诱发疼痛。④感觉异常：疼痛部位常伴有一些感觉异常，如紧束样感觉、麻木、蚁行感或瘙痒感，也可出现客观感觉异常，如温度觉和振动觉异常，感觉迟钝或减退。病程：30%～50%患者的疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长。2.其他临床表现PHN患者常伴情感、睡眠及生命质量的损害。45%患者的情感受到中重度干扰，表现为焦虑、抑郁、注意力不集中等。有研究报道，60%的患者曾经或经常有自杀想法。超过40%的患者伴有中-重度睡眠障碍及日常生活的中-重度干扰。患者还常出现多种全身症状，如慢性疲乏、厌食、体重下降、缺乏活动等。患者疼痛程度越重，活力、睡眠和总体生命质量所受影响越严重。值得注意的是，患者的家属也易出现疲乏、应激、失眠以及情感困扰。五、诊断及鉴别诊断PHN的诊断步骤见表2。诊断主要依据带状疱疹病史和临床表现，一般无需特殊的实验室检查或其他辅助检查。表1PHN的危险因素---------------------------------------------------------------------------------危险因素描述年龄发病率与年龄呈正相关性别女性较男性更易发生前驱期疼痛皮疹出现前疼痛明显，发展为PHN的可能性增大疱疹期疼痛和皮损疱疹期疼痛程度越严重，发展为PHN的可能性越大；水泡持续时间越长或皮疹消退时间越长、水疱越多、皮损范围越广、皮损区温度越高和感觉异常越明显，越容易发生PHN特殊部位的疱疹三叉神经分布区（尤其是眼部）、会阴部及臂丛区者易发生PHN其他手术、创伤、应用免疫抑制剂、恶性肿瘤、感染、结核、慢性呼吸系统疾病、糖尿病及免疫功能障碍等都是发生带状疱疹的危险因素---------------------------------------------------------------------------------需要鉴别诊断的疾病包括原发性三叉神经痛、舌咽神经痛、颈神经痛、肋间神经痛、脊柱源性胸痛、椎体压缩后神经痛、脊神经根性疼痛和椎体肿瘤转移性疼痛等。对疼痛的评估，推荐使用视觉模拟量表(VAS)或数字分级量表(NRS)评估疼痛强度。ID-Pain、DN4及PainDETECT量表可评估疼痛的性质。McGill疼痛问卷(MPQ)及简式McGill疼痛问卷(SF-MPQ)等工具可辅助评价疼痛强度。推荐使用SF-36量表、Nottingham健康概况(NottinghamHealthProfile，NHP)或生命质量(QoL)指数评估患者的生命质量。表2PHN的诊断步骤---------------------------------------------------------------------------------步骤诊断要点1.病史问询起病和病程分散和局部皮肤的疼痛，常表现为某神经分布相关区域内瘙痒性、灼烧性、针刺样、刀割样、电击样或搏动样疼痛间歇性和慢性疼痛有明确记录的疱疹史情感及睡眠情况日常生活能力改变重要的个人史2.体格检查可见局部有遗留的瘢痕或色素沉着局部可有痛觉过敏或痛觉减退局部可有痛觉超敏局部可有汗多等自主神经功能紊乱的表现3.实验室检查PHN的诊断不依赖于特殊的实验室检查病毒培养和免疫荧光染色法可用于鉴别单纯疱疹和带状疱疹病毒抗体的存在有助于确诊带状疱疹亚临床感染，特别是在发生无疱型带状疱疹的情况下免疫过氧化物酶染色、组织病理学和Tzanck细胞学检查等其他检查有助于确定带状疱疹感染---------------------------------------------------------------------------------红外热成像技术可以帮助显示感觉神经损伤的部位与性质，在PHN病情评估中也有一定的参考价值。六、治疗PHN治疗目的是：尽早有效地控制疼痛，缓解伴随的睡眠和情感障碍，提高生活质量。PHN的治疗应规范化，其原则是：尽早、足量、足疗程及联合治疗。许多患者的治疗可能是一个长期持续的过程。药物治疗是基础，应使用有效剂量的推荐药物，药物有效缓解疼痛后应避免立即停药，仍要维持治疗至少2周。药物联合微创介入治疗可有效缓解疼痛并减少药物用量及不良反应。治疗过程中，要监测疼痛强度的改善情况。治疗1周后，应对治疗的效果和不良反应进行评价以便维持或调整现有的治疗方案。使用VAS或NRS对疼痛进行评价，通常治疗后疼痛评分较基线降低≥30%即认为临床有效，降低≥50%即为明显改善。有部分临床经验提示疱疹期的抗病毒治疗及使用钙离子通道调节剂可有效减少PHN的发生。1.药物治疗结合2010年欧洲神经病学会联盟(EuropeanFederationofNeurologicalSocieties,EFNS)、2004年美国神经病学会(AmericanAcademyofNeurology,AAN)对PHN药物治疗的推荐、2015年国际疼痛学会(InternationalAssociationfortheStudyofPain,IASP)神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeuPSIG)对神经病理性疼痛药物治疗的推荐以及不同药物的临床证据，本共识推荐治疗PHN的一线药物包括钙离子通道调节剂（普瑞巴林和加巴喷丁）、三环类抗抑郁药（阿米替林）和5%利多卡因贴剂，二线药物包括阿片类药物和曲马多。PHN治疗药物的选择需要考虑多种因素，如药物的疗效、可能的不良反应、伴随的睡眠及情感障碍的治疗、药物相互作用、药物滥用的风险及治疗成本等。药物选择应个体化，单一药物治疗不能获得满意的疼痛缓解时，考虑联合用药，选择药物时应注意选择不同机制、疗效相加或协同而不良反应不相加的药物。（1）钙通道调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁）加巴喷丁和普瑞巴林可与电压门控钙离子通道(VGCC)的α2-δ亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化。加巴喷丁的起始剂量为每日300mg，常用有效剂量为每日900～3600mg，患者有肾功能不全的应减量，主要不良反应为嗜睡和头晕，需要数周缓慢滴定至有效剂量。加巴喷丁呈非线性药物代谢动力学特点，生物利用度随剂量升高而降低，个体间变异为20%～30%，疗效存在封顶效应。普瑞巴林是第二代钙离子通道调节剂，增强了与α2-δ亚基的亲和力，能够缓解PHN、改善睡眠和情感障碍。普瑞巴林剂量每日为150～600mg，滴定期5～7天。在肾功能不全的患者中应减量。普瑞巴林的特点是滴定和起效更快，呈线性药代动力学特征，疗效可预估，不存在封顶效应，生物利用度≥90%且与剂量无关，个体间变异为10%～15%，不良反应与加巴喷丁相似。为避免头晕和嗜睡，两药均应遵循：夜间起始、逐渐加量和缓慢减量的原则。（2）三环类抗抑郁药(TCAs)三环类抗抑郁药通过阻断突触前膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，阻断电压门控钠离子通道和α肾上腺素受体，调节疼痛传导下行通路，发挥镇痛作用。药物起效较慢，主要不良反应有过度镇静、认知障碍和心脏毒性（窦性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死），限制了其临床使用。最常用的药物为阿米替林，首剂应睡前服用，每次12.5～25mg，根据患者反应可逐渐增加剂量，每日最大剂量150mg。应注意其心脏毒性，有缺血性心脏病或心源性猝死风险的患者应避免使用。青光眼、尿潴留、自杀等高风险患者应慎用。此外，该药可能导致或加重认知功能障碍和步态异常。老年患者发生的不良反应风险高，使用过程中要加强监测。（3）利多卡因贴剂利多卡因阻断电压门控钠离子通道，减少损伤后初级传入神经的异位冲动，从而减少PHN患者痛觉。利多卡因贴剂起效快(≤4h)。在为期4～12周的临床研究中，有约1/4～1/3的患者疼痛缓解≥50%。对利多卡因贴剂或普瑞巴林单药治疗无效的PHN患者，采用利多卡因贴剂和普瑞巴林联合治疗可以有效缓解疼痛。利多卡因贴剂最常见的不良反应包括使部位皮肤反应，如短暂瘙痒、红斑和皮炎。（4）曲马多曲马多具有双重作用机制，可同时作用于μ-阿片受体和去甲肾上腺素/5-羟色胺受体以达到镇痛效果。曲马多可显著缓解PHN的烧灼痛、针刺痛及痛觉超敏现象，但对闪电样、刀割样疼痛效果不明显，其疗效弱于强阿片类药物，而耐受性优于强阿片类药物。不良反应与剂量相关，包括恶心、呕吐、头晕、便秘、尿潴留、嗜睡和头痛等。应遵循低剂量开始，缓慢逐渐加量的原则。起始剂量每次25～50mg、每日1～2次，每日最大量400mg。应注意选择控释或缓释剂型，并且不与5-羟色胺药物（包括SN