幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系

幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系AuthorSheilaECrowe,MD,FRCPC,FACP,FACG,AGAFSectionEditorMarkFeldman,MD,MACP,AGAF,FACGDeputyEditorShilpaGrover,MD,MPH翻译孙菁,副主任医师Disclosures:SheilaECrowe,MD,FRCPC,FACP,FACG,AGAFNothingtodisclose.MarkFeldman,MD,MACP,AGAF,FACGNothingtodisclose.ShilpaGrover,MD,MPHNothingtodisclose.公开性原则:孙菁,副主任医师没有透露。编辑组会认真审核作者的声明。之间的利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献的多级审评来解决。所有的作者都必须提供与文章相关的文献，文章以及文献须严格依循UpToDate的相关的标准。利益矛盾的解决方案我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2015-12.|专题最后更新日期：2015-06-15.ThereisanewerversionofthistopicavailableinEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言—自20世纪80年代发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)以来，已对这一革兰阴性螺形菌和与之相关的疾病状态有了很多了解。1994年，美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)共识会议认可了幽门螺杆菌是胃和十二指肠溃疡的一种病因。1994年的晚些时候，国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)宣布，幽门螺杆菌是胃腺癌的Ⅰ类人类致癌物[1]。也有证据表明，幽门螺杆菌感染是胃黏膜相关淋巴组织[(mucosa-associatedIymphoidtissue,MALT)淋巴瘤]的危险因素。(参见“原发性胃肠道淋巴瘤的临床表现和诊断”)尽管有这些明确的相关性，但幽门螺杆菌感染的结局有明显的个体差异，大部分患者为非肿瘤性病程，而没有肿瘤性病程。幽门螺杆菌感染时会出现基因、环境和细菌等因素间的复杂相互作用，这可能解释了为什么幽门螺杆菌感染后可能出现不同结局。在更好地确定这些因素和更好地理解它们之间的相互作用前，执业医生应该将幽门螺杆菌的检测和治疗限制在有证据支持其临床获益的情况下进行。胃癌—在全世界范围内，胃癌是癌症相关死亡的最常见原因之一[2]。(参见“Epidemiologyofgastriccancer”)胃癌可根据发生部位分类：食管胃连接部癌、近端胃癌和远端胃(胃体和胃窦)癌。20世纪30年代在美国，远端胃癌最常见。在随后的70年中，胃癌发病率下降，主要原因为远端胃癌的发病率下降。相比之下，在过去几十年间，已观察到食管胃连接部癌和近端胃癌的发病率上升[3,4]。这些观察结果表明：近端胃癌和胃食管连接部癌具有共同的发病机制，并且这种发病机制与远端胃癌不同[5]。腺癌占胃部肿瘤的90%以上，包括两种形态学类型：肠型和弥漫型。有人提出肠型腺癌癌变的一种模式，是胃黏膜表型的一系列变化，包括：浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生(图片1)、异型增生和最终的癌症(诊断流程1)[6]。对弥漫型胃腺癌，并没有类似的一系列变化的描述。(参见“胃癌的病理学及分子学发病机制”)幽门螺杆菌可引起慢性活动性胃炎和萎缩性胃炎，这是癌变一系列过程中的早期步骤[7,8]。在动物模型中，已发现幽门螺杆菌感染会诱发胃腺癌[9]。此外，很多人类研究已证实，幽门螺杆菌感染和胃腺癌之间存在明确的相关性[10-12]。在肠型胃癌和弥漫型胃癌亚型中，都已证实有这种关系[10,13]。人类中幽门螺杆菌感染与胃癌变之间的关系，可由以下观察结果阐明：●在隐藏癌症或者癌前变化(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)胃的未受累黏膜中，已从组织学上识别出幽门螺杆菌[14,15]。●流行病学研究证实，幽门螺杆菌血清学阳性与胃癌之间有很强的相关性。例如，EUROGAST研究纳入来自13个不同国家(包括11个欧洲国家、美国和日本)的17组人群，发现感染幽门螺杆菌人群发生胃癌的风险是未感染人群的6倍[16]。巢式病例对照研究检测了已知有胃腺癌的患者和相匹配对照组患者的储存血清中，是否有幽门螺杆菌IgG抗体，也发现了类似的结果。幽门螺杆菌感染的比值比范围为2.8-49，归因危险度范围为46%-63%[12,17-20]。例如，一项巢式病例对照研究纳入居住在夏威夷的日裔美国人，94%的胃癌患者幽门螺杆菌血清抗体呈阳性，相比之下，匹配的对照组为76%；比值比为6.0[18]。●两项meta分析针对队列研究和病例对照研究(均分析了幽门螺杆菌血清学阳性和胃癌之间的关系)，结果发现，幽门螺杆菌感染者发生胃腺癌的风险为非感染者的2倍[10,11]。较年轻的患者发生胃癌的相对危险度最高(29岁以下为9.29)，但这些患者的绝对危险度仍非常低[10]。探讨幽门螺杆菌与癌症风险的最大型前瞻性研究之一，纳入1526例日本患者，其中1246例有幽门螺杆菌感染[21]。患者在入组时接受内镜检查及活检，并在入组后1-3年期间接受复查。平均随访7.8年期间，36例患者出现胃癌(2.9%)，他们均为幽门螺杆菌感染者。未感染患者均未发生胃癌。据IARC估计，发达国家和发展中国家的所有胃癌患者中，分别有36%和47%仅由幽门螺杆菌感染导致。在全世界范围内，每年约有350,000例胃癌由幽门螺杆菌感染导致。一项报告显示，在2008年的1270万例新发癌症中，幽门螺杆菌感染导致的人群归因分数值大于16%[22]。尽管幽门螺杆菌与胃腺癌之间明确相关，但仅有少数感染个体将发生胃癌。目前认为，感染的影响由外部因素[主要是环境因素(以及可能情况下的幽门螺杆菌的菌株差异，见下文)]调控，影响感染是导致肿瘤性过程还是非肿瘤性过程。幽门螺杆菌在癌变中的作用—虽然尚未完全理解确切的机制，但已提出几种假设来解释幽门螺杆菌在癌变中的作用[23]。目前认为细菌特性、宿主反应和环境因素均发挥作用。幽门螺杆菌菌株的差异—幽门螺杆菌菌株也可能是其引起癌症或溃疡可能性的决定因素。(参见“幽门螺杆菌感染的病理生理和免疫应答”，关于‘菌株差异’一节)宿主免疫应答—在慢性感染的个体中，调节免疫应答的宿主基因和感染导致的黏膜事件，在胃癌的发生过程中发挥重要作用。细胞因子多态性—白细胞介素-1β(interleukin-1beta,IL-1β)和其他细胞因子的特定多态性，通过诱导对幽门螺杆菌感染的反应(胃酸过少和萎缩)，可能使患者对幽门螺杆菌引起非贲门腺癌的易感性增加[24-29]。一项说明性研究比较了393例胃癌患者和430例对照者的IL-1β的多态性[24]。结果发现两种特定的多态性(IL-1B-31T和IL-1RN*2)与胃酸分泌少和胃萎缩有关。因此作者推论：38%的幽门螺杆菌相关性胃癌是由于存在这些等位基因。IL-1β是胃酸分泌的一种有效抑制剂，幽门螺杆菌的存在可使其上调。一项相似的报告比较了各种胃和食管恶性肿瘤患者与对照人群的几种细胞因子的基因多态性[25]。肿瘤坏死因子α和IL-10的促炎基因型改变会使患者发生非贲门胃癌的风险高于其他基因型患者的2倍。携带IL-1β、IL-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α和IL-10的多种促炎症多态性基因，发生非贲门胃癌的风险更高(携带一种的OR为2.8，2种的OR为5.4，3种以上的OR为27.3)。相反，这些多态性与食管癌或贲门胃癌的风险增加无关。这些数据提示，对于幽门螺杆菌感染患者，基因多态性影响细胞因子的表达、胃部的炎症和发生癌前病变的风险。感染某些毒力菌株类型会增加炎症和癌症的风险，这支持在胃肠道病变的进展过程中，宿主和细菌之间复杂的相互作用[30]。中性粒细胞活化—体外试验已证实一种假说：幽门螺杆菌感染诱导产生的CD11a/CD18-中性粒细胞和CD11b/CD18-中性粒细胞，与胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,CAM-1)发生相互作用，导致中性粒细胞移位至感染部位，并黏附在上皮表面。这些中性粒细胞募集后会产生诱生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)，并释放一氧化氮和活性氧代谢物，如超氧化物和氢氧根离子，而这些物质会损伤DNA。随后DNA发生突变和恶性转化。(参见“胃癌的病理学及分子学发病机制”，关于‘分子发病机制模型’一节)幽门螺杆菌可诱导上皮细胞的氧化应激[31]。上皮细胞反应—幽门螺杆菌和免疫应答会诱导胃上皮细胞生长和死亡的速度发生变化，这涉及导致细胞凋亡、增殖、分化和自噬的不同信号通路。细胞凋亡路径—癌变过程中的两个重要过程是细胞凋亡(程序性细胞死亡)和过度增殖[32]。在DNA受到严重损伤后，发生细胞凋亡，以此作为保护机制以防止突变DNA的复制。细胞凋亡可引起出现腺体破坏和数量减少的萎缩性胃炎。这一假说得到以下研究发现的支持：幽门螺杆菌感染的研究对象出现胃窦细胞凋亡率增加[33,34]；这种情况在根除治疗后会恢复至正常[33]。尚不清楚幽门螺杆菌感染通过哪种机制诱导细胞凋亡。一项研究显示，微生物通过直接和间接机制引起细胞凋亡[35]。在后一种情况下，通过促炎症刺激物(如肿瘤坏死因子α)的诱导，幽门螺杆菌似乎会使上皮细胞对细胞凋亡变得敏感。幽门螺杆菌增强胃上皮细胞Fas受体的表达，可能通过与Fas死亡受体相关的信号机制来介导细胞凋亡[36]。增殖中细胞可能不受细胞凋亡的影响。这将会扰乱细胞生长和死亡之间的平衡，导致过度增殖并促进肿瘤形成[37]。有证据表明，在胃出现异型增生的情况下，抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的数量增加[38]。其他报道发现，细胞凋亡可能是由纤溶酶原激活物抑制因子(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)-2所致，而幽门螺杆菌可增加PAI-2的表达。胃癌患者的PAL-2表达增加[39]。上皮增殖与细胞凋亡的不匹配，可能是一种菌株依赖性现象。已观察到有细菌毒素相关基因A(cytotoxin-associatedgeneA,Cag-A)感染但细胞凋亡未增加的患者出现细胞过度增殖[40]。细胞信号传导事件—一项报告显示，c-Src和c-Abl激酶会使CagA连续发生磷酸化[41]。这两种磷酸化作用并不需要发生于同一个CagA分子，但CagA需要发生这两种磷酸化作用才能发挥其生物学作用。另一项研究证实，人体中空泡毒素和Atg16L1变种会破坏自噬，并促进幽门螺杆菌感染。因为自噬可以保护免受幽门螺杆菌感染，所以上述发现可促进炎症并最终致癌[42]。一个可能重要的发现是，胃癌的来源可能不是胃上皮细胞本身，而是来自于在存在幽门螺杆菌时分化为胃上皮细胞的骨髓衍生的细胞[43]。如果证实这一观察结果，它将对幽门螺杆菌相关的胃癌及其他慢性炎症相关的上皮性癌症的治疗有重要意义。(参见“胃癌的病理学及分子学发病机制”，关于‘骨髓来源的迁徙性细胞’一节)环境因素幽门螺杆菌与饮食间的相互作用—摄入腌制食品似乎会增加幽门螺杆菌持续感染的可能性[44,45]。此外，一些病例对照研究也已报道，幽门螺杆菌感染和腌制食品摄入之间的协同性相互作用会增加胃癌发生的风险[46,47]。(参见“幽门螺杆菌感染的细菌学和流行病学”)动物研究也显示，幽门螺杆菌感染和高盐摄入会协同促进胃癌的发生[48]。一项在蒙古沙鼠中进行的研究显示，促炎介质、iNOS和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达显著上调。研究已证实，发生胃癌时，iNOS和COX-2均出现过表达[49-52]。另一方面，在非感染的动物中，这些介质未受到明显影响[53]。多项研究显示，幽门螺杆菌可能影响其他食物与胃癌的相关性[54]。在幽门螺杆菌感染患者中，饮食中抗氧化剂(如维生素C、E及β胡萝卜素)的潜在保护作用似乎更强，但