您好,欢迎访问三七文档
当前位置:首页 > 商业/管理/HR > 经营企划 > 小儿肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展-高劲
综述小儿肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展高劲综述徐国成审校【摘要】肺炎支原体肺炎是小儿常见的社区获得性肺炎之一,逐渐升高。接入侵机制关于其致病机制,至今尚未明确,目前主要有免疫功能近年来发病率紊乱机制,直呼吸道上皮粘附作用机制,细胞损伤机制等学说。【关键词】肺炎支原体;发病机制;体液免疫;细胞免疫。ResearchProgressionOfPathogenesisOfMycoplasmaPneumoniaePneumonia工nChildren[Abstract]Mycoplasmapneumoniaepneumoniaisacommoncommunityacquiredpneumoniainchildren,Theincidenceofmycoplasmapneumoniaepneumoniahasgraduallyriseninrecentyears.AndthepathogenesisofMPPstillremainsunknown.Recentstudiesfocusontheadhesion,penetrationdirectinjuryandimmuneinflammationreaction.[Keywords]MycoplasmaPneumoniae;Pathogenesis;Humoralimmunity;Cellularimmunity.肺炎支原体(MycoplasmaPneumoniae,MP)是呼吸系统感染的常见病原,是一种介于病毒和细菌之间的己知能独立生活的病原微生物中最小者,主要通过呼吸道飞沫传播,全年均可有发病,且以冬春季节发病率较高,常可引起小儿呼吸道疾患,并可致肺外并发症〔‘」。近些年来,小儿肺炎支原体肺炎的发病率逐年上升,故越来越引起学者重视。关于MPP的发病机制,己有了一定的了解,但仍尚不十分明确,目前主要有免疫功能紊乱机制,直接入侵机制,呼吸道上皮粘附作用机制,细胞损伤机制等学说。为认清肺炎支原体肺炎的发病过程,了解其发病机理,以便更好地为临床预防及治疗提供理论依据,本文现对近年来国内外有关小儿肺炎支原体肺炎发病机制方面的研究进展综述如下。1MP呼吸道上皮茹附学说肺炎支原体作为一种呼吸系统感染病原体,其主要发病是通过飞沫传播所致。当病原体由呼吸道进入后,会紧密茹附在呼吸道粘膜的表面,以及呼吸道上皮的细胞上,这种吸附作用因此破坏了呼吸道粘膜上皮的完整性〔0。肺炎支原体之所以具有这种特殊能力,主要是因为肺炎支原体细胞膜表上上的的一种特殊蛋白,叫做粘附蛋白。这种粘附蛋白有很多类型,其中最主要的的是一种叫做P1蛋白的粘附蛋白。P1蛋白不仅具有具有抗原性,还具有一定的变异性。P1蛋白之所以可以起粘附呼吸道上皮的作用,则是因为在它的氨基末端,有一种特殊的结构,而呼吸道上皮细胞则具有一种叫做神经氨酸受体的结构,当前者与后者相结合,则可使气道粘膜的完整性遭到破坏。这种粘附作用同时还可以抑制呼吸道上皮的纤毛运动,并且消耗了上皮细胞的营养物质,并最终影响其细胞的新陈代谢。再次,这个过程还可以产生并释放诸如释放H202等有毒的物质,导致上皮细胞的坏死。肺炎支原体还可以通过P1蛋白结合细胞表面的神经氨酸受体后,促进后者释放一系列细胞因子,譬如白细胞介素一4(工nterleukin-4,工L-}}}3.4]o2MP直接侵入学说近年研究显示,一些和MP相关的支原体种系,如穿透支原体和发酵支原体可以融合并侵入宿主细胞〔5],提示MP的病原体可能不仅在细胞外致病,亦有可能进入细胞内致病。一些学者通过使用聚合酶链式反应的方法发现,MP不仅可以存在在肺组织中,还可以存在于脑脊液,心包液,以及血液中〔么6」,这似乎可以解释肺炎支原体不但可引起呼吸系统炎症,还可引起广泛多系统,多器官的肺外并发症相符。但目前仍没有直接证据证明,MP的直接侵入与MPP的发病机制有明确关联。3MP直接细胞损伤作用以前学者一直认为分泌细胞毒素对于MP来说,是不可能的,一直到了2006年间,国外Kannan}'}等人首次报道了MPN372,并认为它是一种MP相关的致病因子。MPN372可以引起患儿出现与百日咳一样类似的症状,这主要是因为它的氨基端含有一种名为ADP一核糖基化氨基酸的序列,这种序列类似于百日咳毒素的S1亚单位,可以引起哺乳动物细胞的广泛空泡变性,直至死亡。Kannan等人把其称为社区获得性呼吸窘迫综合征(Community-acquiredrespiratorydistresssyndrome,CARDS)毒素。动物实验发现,老鼠及拂拂等动物的呼吸道暴露rCARDS后,其前炎症因子工L-la,工L-1R,工L-6,工L-12,工L-17,TNF-a,工FN-y表达增加,同时还出现了细支气管上皮细胞空泡变性以及细胞毒作用,并可引起气道高反应性以及持续的气道阻塞〔}}oMuir等也发现呼吸机相关性肺炎患者血清或BALF中CARDS毒素基因及蛋白的存在与机械通气时间及氧合状况有关,CARDS阳性者通气时间越长,平均Pa02越低〔0。除此之外,MP病原体还可以导致人体免疫力降低,这是通过诱导免疫细胞产生凋亡造成的。当MP于呼吸道上皮紧密结合后,还可以通过一种叫做微管的结构插入细胞内,从而使后者释放H202及超氧游离基等物质,并通过一系列反应,使呼吸道表面上皮的细胞出现氧化应激,进而出现细胞肿胀,甚至坏死,宏观上即表现为呼吸道纤毛的逐渐脱落〔‘。」。4MP的免疫学机制4.1体液免疫导致MP感染后产生体液免疫的抗原叫做糖脂抗原。糖脂抗原可以激活人体的B淋巴细胞活化增殖,产生抗体。抗体有两种,一种是非特异性的,一种是特异性的,其中后者可以用来恢复疾病以及防止发病。然后,一旦这种引起机体产生这种抗体反应的过程异常增强,这个过程反而也会引起致病后果:MP感染人体后,可以刺激人体的B淋巴细胞产生抗MP的工gM,工gG抗体,由于肺炎支原体表面的一些抗原成分与人体细胞的一些成分相似,可以导致产生抗自身细胞抗体,进而导致一系列的免疫炎症反应〔“·‘2」。Stelmach}'3'等通过实验证实,对比于正常对照组,MPP患儿外周血的IgA,IgM,IgG的水平显著升高。还有研究发现〔‘4」,MPP患儿的B淋巴细胞和B1淋巴细胞明显高于正常对照组,发现存在B淋巴细胞过度激活、增殖,免疫球蛋白IgM的水平显著升高。此外,由于肺炎支原体与人体的一些组织存在着部分的共同抗原,可以导致产生抗相应组织的自身抗体,进而形成一系列的免疫复合物,再进而激活一系列的补体和中性粒细胞趋化因子,驱使大量白细胞前往病变的部位,释放水解酶,从而使相应的器官组织受累。这个过程导致补体大量消耗,因此MPP患儿的补体含量是降低的〔15]4.2细胞免疫T细胞在MP肺炎的发生中起重要作用,细胞免疫抑制如胸腺切除或辐射的动物感染MP后肺损害较轻〔16',MP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是CD4+T细胞浸润,严重MP感染患者气道也有类似改变。说明病理上以淋巴细胞占优势类似于自身免疫反应,提示细胞介导的免疫反应在MP感染发病中的重要作用。一般认为,细胞免疫的蛋白抗原是MP的细胞免疫机制启动因素,在MP发病机制中起着重要作用。在MP发病机制中起着重要作用。T淋巴细胞根据其表面标记物,以及生物学功能不同,可分为许多亚群,包括CD4+,CD8+oCD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞是人体最重要的两种免疫细胞。之所以体内B淋巴细胞和T淋巴细胞可以保持相对稳定,就是因为CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞在体内相互作用。正常情况下,人体内的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的比值在处于一种动态的平衡。如果某些因素引起CD4+/CD8+失衡,则导致不同的疾病发生。Redisic实验表明〔1'',,MPP患儿血清CD8+细胞阳性率显著上升,CD4+细胞阳性率显著下降,CD4+/CD8+值也因此出现明显下降,特别是在重症肺炎支原体肺炎患儿身上,这种现象尤其明显,提示,MPP患儿体内存在着细胞免疫功能的紊乱。CD4+细胞还根据其功能可分为Thl与Th2两种。前者可以产生IL-12,IFN-丫,工L-2等促炎细胞因子介导细胞免疫应答,主要是因为这些细胞因子可以增强杀伤炎症细胞的细胞毒性作用。后者可分泌IL-10,IL-5,IL-4等抗炎细胞因子介导体液免疫应答,是因为这些细胞因子可以促进B淋巴细胞产生抗体[18]。正常情况下,Th1/Th2比值处于一种动态的平衡。一旦机体受到损伤,两者比值将超出正常的波动范围,即会导致机体的相应病理损害。关于MP感染后,到底是T1还是T2发生改变,目前尚无定论。Tanaka}19〕和罗征秀zoo等通过研究认为,相比对照组,MPP组Thl细胞百分率明显上升。但Koh等}zi〕则有相反意见,认为是T2细胞因子反应占优势,因为他发现在MPP患儿的BALF中工L-4水平显著增高,而IFN-y无显著改变,因此工L-4/IFN-y比值上升。Romero-Rojas等}zz〕认为MP感染后,机体的细胞免疫反应存在着从Thl为主到Th2为主的过渡转变。Chu等[23〕在BALF中也得出了类似的结果。4.3细胞因子MP还可以作为抗原,促进淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞释放一系列的细胞因子。工L-12在细胞内病原感染的防御反应中是发挥了重要的作用,工L-12P40是它的一个亚基,单体以及同二聚体的工L-12P40能够拮抗工L-12的作用,表现为Th2免疫功能。VarshneyAK等[24]发现,MP感染者与健康对照组相比,血清IL-12p40有减少的趋势,提示MP感染可能与工L-12有关。还有些研究显示,工L-12含量在M即急性感染期较正常组升高,恢复期则逐渐下降,提示工L-12参与了早期MP感染的炎症过程。工L-4由Th2细胞分泌,可促进B淋巴细胞增殖并产生工gE,在工型变态反应中其重要作用。HuangH等[25]通过检测RMPP患儿BALF时候发现,对比对照组,实验组患儿BALF中细胞因子工L-4明显上升。Hasson等〔川的研究也发现,MP组的工L-4的水平高于正常对照组,且MP肺炎组的工L-4的水平也高于MP上呼吸道感染组,提示工L-4很有可能与MP感染有关。工L-5主要功能是刺激嗜酸性粒细胞增殖、分化及活化。JeongYC}2'」及Choi}28}研究提示,肺炎支原体肺炎患儿的急性期的外周血中的IL-5水平较对照组明显上升,而对于MPP患儿合并喘息症状者,其血液中的检测到的工L-5的水平却又比非MPP患儿伴有喘息者显著上升,提示工L-5可能是急性MP感染喘息的重要细胞因子,可通过其促炎机制,促进或加重哮喘患儿的机体敏感性及气道高反应性。工L-6不仅对细胞免疫具有调节作用,同时对体液免疫也具有调节作用。ChmuraK}29}研究发现,MP感染机体后,能影响工L-6的产生及表达,然后工L-6一方面通过诱导人体的B淋巴细胞产生相应的工g,进而使机体产生自身抗体,最终导致出现自身免疫损伤;另外一方面,工L-6还可以诱导人体的B淋巴细胞的增殖,从而使机体的导致体液免疫功能出现亢进,进而导致肺外组织或器官出现相应的免疫损伤〔30]。IL-10是一种由Th2细胞分泌的抑制性细胞因子,可抑制巨噬细胞的抗原提呈功能,抑制Thl细胞应答,也可通过下调CD28协同刺激信号从而抑制机体的免疫应答。既往研究显示,MP初次感染及再次感染的急性期患者均可在肺、脾中诱导出工L-10的表达,这提示及时抑制炎性反应对维护组织、器官功能的重要性和工L-10的可能保护作用。工L-13由Th2分泌,可诱导B细胞产生工gE抗体,并可协同工L-2,调节Thl型细胞免疫反应。LiYF}3''等发现,工L-13在肺炎支原体组的水平明显高于对照组及普通肺炎组;MP作为抗原刺激Th2细胞分泌工L-13,后者又通过其生物学作用和其他细胞因子的相互作用,使体液免疫功能紊乱。工L-1主要来源于活化的单核一巨噬细胞,有工L-1。和IL-1R两种存在形式。Yang}32}等人实验发现,人肺上皮细胞A549及髓单
本文标题:小儿肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展-高劲
链接地址:https://www.777doc.com/doc-2469639 .html