缩宫素及生育健康-

缩宫素的技术进步与生育健康南京新百药业有限公司报告内容缩宫素的基本信息生物缩宫素与化学缩宫素的特性比较生物缩宫素的临床应用催产素（球和棒）绑定到其载体蛋白neurophysin（色带）的结合形状缩宫素（催产素）的子宫收缩性质由英国药理学家亨利·哈利特·戴尔于1906年发现[1]。缩宫素：英文Oxytocin来自希腊语ὼκυτοκίνη，ōkytokínē，意思是“快诞生”。缩宫素催乳性能由奥特（Ott）和斯科特（Scott）于1910年[2]和谢弗（Schafer）和Mackenzie于1911年描述[3]。1953年初，科学家维森特·迪维尼奥的团队和Tuppy成功测定排列出缩宫素的九个氨基酸序列[4]。1953年，科学家文森特·迪维尼奥的团队实现了实验室合成人工缩宫素。1955年，维森特·迪维尼奥获得诺贝尔化学奖[5][6]。缩宫素是第一个在实验室实现测序和合成的神经肽。维森特·迪维尼奥在其1954年的著作中指出：这个合成是第一个神经肽的可被合成[7]。缩宫素从OXT（催产素）基因的无效前体蛋白合成。人类与大多数哺乳动物的缩宫素的化学结构如下：半胱氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-NH2。缩宫素的结构和抗利尿激素（半胱氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-半胱氨酸-脯氨酸-精氨酸-甘氨酸-NH2）非常相似。1、^DaleHH.Onsomephysiologicalactionsofergot.J.Physiol.(Lond.).1906-05,34(3):163–206.PMC1465771.PMID16992821.Citeusesdeprecatedparameters2、^OttI,ScottJC.TheActionofInfundibulumuponMammarySecretion.ProcSocExpBiol.(1910)p.8:48–49.3、^SchaferEA,MackenzieK.Theactionofanimalextractsonmilksecretion.ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondonSeriesB-ContainingPapersofaBiologicalCharacter.(1911)p.84:16–22.4、^duVigneaudV,ResslerC,TrippettS.Thesequenceofaminoacidsinoxytocin,withaproposalforthestructureofoxytocin.J.Biol.Chem.1953-12,205(2):949–57.PMID13129273.Citeusesdeprecatedparameters5、^duVigneaudV,ResslerC,SwanJM,RobertsCW,KatsoyannisPG,GordonS.Thesynthesisofanoctapeptideamidewiththehormonalactivityofoxytocin.J.Am.Chem.Soc.1953,75(19):4879–80.doi:10.1021/ja01115a553.6、^duVigneaudV,ResslerC,SwanJM,RobertsCW,KatsoyannisPG.Thesynthesisofoxytocin.J.Am.Chem.Soc.1954-06,76(12):3115–3121.doi:10.1021/ja01641a004.Citeusesdeprecatedparameters7、^THESYNTHESISOFOXYTOCIN.VincentduVigneaud,CharlotteRessler,JohnM.Swan,CarletonW.Roberts,PanayotisG.Katsoyannis1954J.Am.Chem.Soc.,1954,76（12）,pp3115–3121催产素的分子结构1.1、缩宫素的发现历史外源性缩宫素内源性缩宫素1.2、缩宫素的产生路径1906年发现iv垂体后叶提取物可引起妊娠猫子宫收缩1909年用垂体后叶素治疗剖宫产妇女子宫收缩乏力1911年用垂体后叶素治疗滞产1915年发现刺激乳房可反射性分泌垂体后叶素1927年用垂体后叶素引产1928年鉴定了垂体后叶素1948年首先报道VD垂体后叶素用于引产1953年明确了缩宫素氨基酸序列1955年维森特获诺贝尔奖下丘脑视上核、室旁核大细胞合成→垂体后叶贮存释放九个氨基酸残基组成的活性多肽。1.3、腺垂体激素与神经垂体激素的异生共存神经垂体激素：催产素与升压素的化学结构VicentduVigneaud于1953年合成缩宫素缩宫素是一种九肽激素：谷—门冬—半胱—脯—亮—甘││异亮—酪—半胱1单位相当于2ug高纯度缩宫素，1ml=15-16滴1.4、缩宫素、催乳素与生物进化1、缩宫素、加压素的生物进化原始的脊椎动物（如：七腮鳗）仅有加压催产素，即加压素与催产素的祖先分子，其结构如下：谷—门冬—半胱—脯—精—甘││异亮—酪—半胱加压催产素的前半部象催产素，后半部象加压素；它兼有催产素与加压素的生物活性，唯效价均减半。经亿万年的演变，从水生鱼类，过渡到两栖类，再逐步进化到陆生的哺乳类，由于调节体内水盐代谢、产卵、分娩、哺育等作用过程和参与调节的器官均愈形复杂，遂从加压催产素分化为催产素与加压素。加压素：又称抗利尿激素（ADH），作用于肾脏，调节水与盐份平衡和体液的渗透压，具有抗利尿作用，在较高的浓度时还能引起血压升高。当大量出血时，它的调节血压作用较为重要。医学上用以治疗尿崩症，在大量肺咯血时用作止血剂。催产素：可间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。生物提取缩宫素含有微量加压素，化学合成缩宫素不含加压素。2、催乳素、生长激素的生物进化生长激素与催乳素在结构上相似，功能上分化，但兼有重叠的生理效应，两者从共同的前体降解而来。催乳素（prolactin，PRL）为腺垂体分泌的一种蛋白质，由199个氨基酸残基所组成。其对乳腺与泌乳的作用主要为促进乳腺发育生长，引起并维持泌乳。妊娠期，催乳素、人绒毛膜生长素、孕激素、雌激素使乳腺组织进一步发育，由于血液中雌激素、孕激素浓度过高，与催乳素竞争乳腺细胞受体，催乳素失去效力。分娩后，血中孕激素、雌激素浓度降低，催乳素发挥启动和维持泌乳作用。胎儿垂体能分泌、贮存与释放催乳素。到分娩前几周，其在血中浓度达高峰。催乳素的分泌受下丘脑的催乳素释放因子及催乳素释放抑制因子的双重控制。在生理情况下，催乳素释放抑制因子起作用。吸吮乳头的动作，引起神经冲动经脊髓传入下丘脑，使催乳素释放因子神经元兴奋，引起催乳素分泌。催乳素生理性增加见于运动后，性交、妊娠、产后、吮乳、夜间睡眠，应激状态及月经周期中的分泌期。1.5、缩宫素与分娩动因2.1、杂蛋白问题----引发化学合成缩宫素的杂蛋白被关注1、2008肝素钠事件---杂蛋白2008年2月中上旬，美国4位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有350多人出现了过敏反应和其他副作用。(FDA)2008年2月14日表示，计划尽快对生产肝素钠有效成分的中国常州凯普公司进行调查。即日起国家药监局连续下达十余专项文件整治国内肝素钠上下游生产商，确保不出现类似问题。肝素钠事件的核心问题是在肝素钠药物成分硫酸氨基葡聚糖之中掺进了约40%的杂蛋白物质：多硫酸软骨素。“多硫酸软骨素”为硫酸软骨素的磺化产品，属于硫酸化多糖，不具备肝素钠药理作用。3、药品管理法2001年12月1日起施行的《药品管理法》第四十八条规定：禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。有下列情形之一的，为假药：1、药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；2、以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。2、2008三聚氰胺事件---杂蛋白2008年9月21日，因使用三鹿婴幼儿奶粉而接受门诊治疗咨询且已康复的婴幼儿累计39,965人，正在住院的有12,892人，此前已治愈出院1,579人，死亡4人，到9月25日，香港有5个人、澳门有1人确诊患病。国内109家婴幼儿奶粉生产企业的491批次产品排查中，显示有22家企业69批次产品检出三聚氰胺。三聚氰胺最高比例约40%，一种三嗪类含氮杂环有机化合物，检测中呈现类蛋白质反应。4、2010年国家药典标准缩宫素注射液suogongsuzhusheye，OxytocinInjection本品系自猪或牛的脑垂体后叶中提取或化学合成的缩宫素的灭菌水溶液，其效价应为标示量的91%-116%。检查：PH值，应为3.0-4.5（附录ⅵH）、升压物质、细菌内毒素、异常毒性、过敏反应、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（附录ⅠB）。5、新GMP认证，加速化学缩宫素断货国家食品药品监督管理总局发布数据显示，截至2013年12月31日，有四成无菌药品生产企业未通过《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的认证。未通过新版药品GMP认证的无菌药品生产企业，将从2014年1月1日起停产。2.2、起始原料----两种缩宫素的生物性差别生物提取缩宫素注射液化学合成缩宫素注射液以八种不同的氨基酸为起始原料，合成为九肽酰胺，后附加二硫键，难免引入二聚体、非对映异构体、断裂肽、开环肽的干扰，结构相对松散，与受体结合能力及亲和力弱化。起始原料为新鲜猪或牛的脑垂体后叶，所提取的缩宫素化学结构更接近人体内源性缩宫素，与子宫平滑肌缩宫素受体的结合能力和亲和力更强。2.3、活性物质----化学缩宫素与三个有个性氨基酸脯氨酸（Pro）是一个环状的亚氨基酸,它的氨基和其它氨基酸的羧基形成的肽键有明显的特点,较易变成顺式肽键。甘氨酸（Gly）是在α-碳原子上只有2个氢原子,没有侧链的氨基酸.为此它既不能和其它残基的侧链相互作用，也不产生任何位阻现象,进而在蛋白质的立体结构形成中有其特定的作用。半胱氨酸(Cys)其侧链有一定的大小和具有高度的化学反应活性，两个Cys能形成稳定的带有二硫（桥）键的胱氨酸。二硫键不仅可以在肽链内，也可以在肽链间存在。同样的一对二硫键能具有不同的空间取向。2.4、工艺技术----生物提取的膜分离和树脂纯化组合工艺采用生物提取法提取缩宫素，全过程仅用到一种有机试剂，减少了环境污染。采用膜技术与树脂纯化相结合的工艺提取缩宫素，缩宫素的纯度达到90%以上，提取率达85%以上，达到目前生物提取法的最高水平。2014年，获得国家20年专利保护证书。专利工艺技术2.4.1、二十年国家专利保护----生物提取缩宫素的专利生产工艺纯度高，有关物质（杂质蛋白）少贮存期内理化生物活性稳定几无溶剂残留生物提取缩宫素注射液2.5、产品质量----两种缩宫素的产品纯度、生物稳定性对比化学合成缩宫素注射液×纯度低，各种杂质总量在20%-30%，受工艺影响或更高×贮存肽链可断裂，贮存期内生物活性稳定性受到影响×合成过程存在多种有机溶剂残留2.6、产品价格----各省零售价格列举化学合成缩宫素注射液1ml：10单位，国家发改委定价，最高零售价1.50元/支。1ml：5单位，政府定价，2010年各省执行最高零售价：广东省：18.0元/支安徽省：14.4元/支江苏省：12.6元/支江苏省物价文件：苏价医【2010】125号文。零售价格的差别，是生物提取缩宫素注射液与化学合成缩宫素制剂，在起始原料、工艺技术、质量和疗效、安全性等综合差距的体现。生物提取缩宫素注射液2.7、生物提取与化学合成缩宫素的比较汇总专利工艺技术显著临床疗效更高安全性当下的化学合成缩宫素需要升级产品纯天然原料3.1、缩宫素的药理作用缩宫素的药理作用：1、选择性激动子宫平滑肌和乳腺的缩宫素受体：通过与该受体偶联的G-蛋白介导，激活磷脂酶C（PLC）,促进磷酸肌醇的生成，使肌细胞动作电位下降，细胞外Ca离子进入细胞内，增加