如何选择生物样本检测实验室.

杨启成（Q.DavidYang）北京迈康斯德医药技术有限公司MicroConstantsChinaInc.2016年10月企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室国内PK实验室的特征多数附属于GLP安评中心或GCP临床机构CFDA目前只认证安评中心和临床机构管理法规、到底如何认证不清晰数量多，规模小，独立运行的很少注重技术，但总体技术能力有限大多质量体系需要完善QA严重缺乏国内药企选择PK实验室的困惑7.22之前全部外包给CRO或者机构机构PK生物分析实验室是主流不需要操心---有CRO/机构托底7.22之后机构PK实验室基本不接项目新建PK实验室众多，良莠不齐申办方对所有外包工作负责压力巨大--没有专业的团队国内药企选择PK实验室的要素曾经价格能力和服务范围—PK+临床资源+CRO服务项目执行力—时间质量—？？国内药企选择PK实验室的要素现在质量—是否符合CFDA（甚至FDA）要求项目执行力—时间能力和服务范围—PK+临床资源+CRO服务价格PK实验室在一致性评价中的作用PK实验室的资质认证和审核PK实验室质量审核重点迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容PK实验室在一致性评价中的作用报告内容A.制剂工艺（CMC）：和参比制剂体外一致性B.BE临床试验：和参比制剂体内一致性1.临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血2.PK实验室：1）生物样品分析--血药浓度2）药代参数AUC0-t、AUC0-∞、Cmax等3）生物等效计算：上述参数比值80-125%之间（90%置信区间）仿制药一致性评价生物等效结论临床试验数据主要来源支持ANDA申请的最重要指标要求PK实验室按照GLP标准执行FDA审查美国迈康斯德1.2001年BE项目2.2005年BE项目3.2012年GLP审查FDA对BE试验PK实验室几乎必查药监总局临床试验数据核查第一批8家企业11个产品不予批准（15年229号）第二批14家企业13个产品不予批准（15年260号）第三批7家企业6个产品不予批准（16年92号）PK生物分析实验室是重灾区药监总局PK数据核查主要发现数据造假，修改、伪造数据选择性使用数据，样品重测没有记录没有数据留痕（美国FDA21CFRPart11要求）数据不可溯源样品管理混乱仪器维护不到位。。。。。。。。没有质量体系，SOP不完善、执行不到位缺乏RegulatedBioanalysis概念国内指导原则开始和国际接轨关于生物样品检测实验室的管理指南（试行）《以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》借鉴EMA，FDA，ICH指导原则《中华人民共和国药典》2015版第四部《生物样品定量分析方法验证指导原则》《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》PK实验室的资质认证和审核报告内容中国PK实验室的认证机构CNAS认可（ISO17025）和CFDA没有直接对接缺乏药代动力学专业评审员更多是为认证而认证已经开始室间质评工作OECD（经合组织）GLP认证1家通过认证PK生物分析5家通过药物毒理技术能力和质量体系的全面审核两个人2-3天时间体系加现场考核侧重技术执行能力和影响检测结果的因素人员技术能力技术细节-不确定度检查员之间要求差异很大日常执行力度到位避免每次检查的“头痛”CNAS认可检查质量体系的全面审核+项目核查两个人，一周时间侧重法规遵从理念和质量体系执行能力“要怎么做”（SOP，方案），“实际怎么做”（记录），“汇报“（报告）一致性强调“细节”和“可溯源”要求SOP可操作性强，记录需要详尽OECDGLP认证检查CNAS认可：侧重技术能力检测准确性（Accuracy）合同规定技术内容的执行能力（合同评审）OECDGLP认证侧重质量管理体系，强调过程细节控制保证数据完整性（Integrity），包括准确性方案和SOP偏离，法规遵从性CNAS认可vs.OECDGLP认证美国PK实验室认证机构CLIA认证（ClinicalLabImprovementAmendments）1998年开始42CFR493ISO9001、ISO17025认证美国迈康斯德CRO全球领袖奖(质量、法规和创新)市场化机制--和临床机构及安评中心一样准入没有条件，临床样品分析遵从GLP依赖自我生存能力药厂和CRO明白选择错误的严重后果需要药厂拥有专业QA团队把关法规和执法并重详尽的指导原则作为导向（whitepaper/guidelines）违规黑名单惩罚执行力强FDA对PK实验室不认证质量体系的全面审核-数据记录溯源1-2人，一周时间侧重质量体系的执行项目检查（有因检查）BE项目几乎必定现场检查PK项目几乎不检查法规问题，没有商量余地科学问题，可以探讨美国FDA检查案例--FDA对印度Semler的检查FDA发现批准仿制药有SAE追溯到印度PK实验室Semler2015年9月29日-2015年10月9日4个检查官4个项目核查案例--FDA对印度Semler的检查发现血浆样本替换表每对样品PK曲线一致怀疑替换后稀释导致41-60浓度低案例--FDA对印度Semler的检查案例--FDA对印度Semler的检查替换受试者样品致使分析无效替补受试者和被替换者的PK曲线非常一致无法解释替补受试者的药代动力学数据CRO以个体间变异高来解释个体间变异不应该在第三拨受试者中都低计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题案例--FDA对印度Semler的检查案例--FDA对Semler的惩罚要求药厂在Selmer做的BE/BA都需要在其它CRO/PK实验室重做客户决定了Semler的命运PK实验室质量审核重点报告内容标准操作规程（SOP）涵盖法规工作流程制度表格记录模板制定、修改、更新、审核、批准、回收、归档、年审可执行性和遵从性、涵盖各个部门和要素人员、组织结构和培训组织结构职责和分工独立QA个人档案(全职，兼职，顾问，学生，实习生）简历、职责、详细培训记录、证书审查和更新培训（内部和外部）计划、实施、记录能力培训SOP，GLP/GCP，项目培训培训效果评估办公区域样品接收、样品存储样品前处理仪器设备室标准品保存（受控药品）服务器房间档案室温度监测系统(24/7)出入控制、安全系统场地、设施设备标签仪器使用记录、权限管理外部校准内部校正、维护频率冰箱管理（样品管理）温度监测系统(24/7)软件验证探头校准冰箱均一性测量仪器、设备管理实验方案、实验中期和报告期审核长期项目期间审核培训计划和执行每年GLP/GCP培训,法规培训每年质量体系内部审核质量保证部门年度审核（外部QA）质量保证（QA）文档管理系统重要文档通过模板形成文件审核、审批流程和记录文件发放、回收、销毁管理SOP管理记录所有修改历史档案室管理文档、档案管理硬件和软件防火墙数据异地备份应急拯救措施软件验证权限管理修改留痕（AuditTrail）内部网络安全防护体系用户名、密码验证移动硬盘使用规定IT系统（FDA21CFRPart11要求）门禁系统、独立样品接收和保存房间样品运输、接收文件记录系统有异议样品处理专人管理、唯一SID号码样品保存、检测通过LIMS系统跟踪样品保存冰箱经过应急测试，有应急方案备用发电机断电,OOT报警系统样品管理独立房间、门禁系统专人管理COA—过期日期MSDS唯一号码保存条件温度、湿度控制断电,OOT报警系统标准品管理化学试剂、耗材来源供应商审核化学试剂有效期规定未开封配制好的试剂色谱柱COA序列号试剂、耗材管理是否有不断提升质量的机制质量体系内部全面审核（每年）SOP按需更新SOP年审（每年或每两年）新SOP培训、阅读确认（每月）客户审查监管部门检查纠正和预防措施（CAPA）CAPA结果核查PK实验室审核的建议做好准备工作—审核计划事先索要资料—组织结构、平面图、SOP列表聘请有经验的QA人员查看监管机构核查发现和整改措施查看SOP的执行力度人员、设施、仪器设备、SOP、档案、IT、样品、标准品、、、最好在项目合作前开展迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容迈康斯德简介美国迈康斯德，加州圣地亚哥1998年成立,70+全职员工药代动力学和生物分析专业CRO通过美国FDA三次审核北京迈康斯德，亦庄汇龙森2007年成立,40+全职员工PK实验室2010年CNAS认证，2011年OECDGLP认证坚持在国内临床机构推广ICHGCP一站式早期临床试验全程技术服务北京迈康斯德宗旨中国新药开发国际新药开发引入国际质量管理GCP体系和临床试验技术国内一套数据，全球通用推广ICHGCP案例--解放军307医院2009年合作至今SOP/GCP培训，QA培训共同为国际大药厂客户提供服务伦理委员会通过国际认证通过多个国际大药厂和CRO审核建立I期临床试验机构网络迈康斯德一致性评价BE解决方案早期临床试验一站式服务方法开发方法验证样品分析PK报告BE报告方法学开发方法学验证生物样品分析PK/BE报告样品长期保存样品采集试剂盒方案撰写机构选择临床管理临床监查数据管理统计分析临床报告