年生产6.6亿片苯巴比妥片剂生产线设计--说明书

福建农林大学本科毕业设计1摘要：本设计是固体制剂的车间生产线设计，产品是苯巴比妥片剂。生产规模为：6.6亿片每年。厂址设在漳州市郊。本次设计包含车间范围内的工艺设计，以及对辅助设施、公用工程等提出的要求。涉及物料衡算、能量衡算、设备选型和公用系统消耗等。关键词：固体制剂；车间；苯巴比妥片剂；GMPAbstract:Thisdesignissolidpreparationworkshopproductionlinedesign,theproductisphenobarbitaltablet.Thescaleofproductionfor:660millionpiecesperyear.Siteislocatedintheoutskirtsofzhangzhou.Thescopeofthisdesignincludeworkshopprocessdesign,aswellastotheauxiliaryfacilities,utilities,etc.Materialbalance,energybalance,equipmentselectionandcommunalsystem,etc.Keywords:Solidpreparation;Workshop;Phenobarbitaltablet.GMP福建农林大学本科毕业设计21设计依据与范围1.1设计目的（1）为了保证生产出来的苯巴比妥片剂符合相关要求，本设计对药品的成分和工艺流程两方面进行精心设计，从而保证生产出来的药品安全，有效。（2）2010版GMP是药品生产和质量管理的基本准则，本设计始终按照10版GMP的相关要求进行车间设计和布局，本设计目的在于设计一条符合GMP要求的片剂车间生产线，使能满足年生产6.6亿片苯巴比妥片剂的生产任务。1.2设计依据1.2.1设计任务书课题名称：年生产6.6亿片苯巴比妥片剂生产线设计生产能力：年生产6.6亿片1.2.2设计规范和标准（1）《中华人民共和国药典》（2015年版）；（2）《洁净厂房设计规范》（GB50073-2013）；（3）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；（4）《工业企业设计卫生标准》（GBZ1-2010）;（5）《药品生产管理规范实施指南》（2010年）；（6）《医药建设项目初步设计内容及深度的规定》（1995年）;（7）《医药工业洁净厂房设计规范》（2014年）；（8）《建筑设计防火规范》（GB50016-2014）；1.2.3其他设计内容厂址选择报告，批准的可行性研究报告，环境影响报告书与批文以及有关协议书。1.3设计范围仅限于固体制剂车间范围内的工艺流程设计，以及其他辅助设施，公共设施的设计。2设计原则及指导思想2.1设计原则《药品生产质量管理规范》(GoodManufacturePracticeofDrugs，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。在按GMP规范进行合理布置时，应福建农林大学本科毕业设计3遵循以下设计原则[1]：（1）车间平面布置图在满足GMP、安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。并注意布置的合理性，运输方便、路线短捷。（2）选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。（3）严格遵循现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施。2.2指导思想2.2.1社会效益和经济效益片剂、胶囊等口服固体制剂因其携带和服用方便而市场销量极大。据统计，在西方国家，固体制剂约占全部制剂总量的85％。在固体口服制剂广受欢迎的影响下，固体口服制剂药用辅料的开发也取得长足进步。片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。片剂之所以应用广泛，主要因为它具有以下的一些优点：一、通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好二、剂量准确，片剂内药物含量差异较小三、质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小四、服用、携带、运输等较方便;五、机械化生产，产量大，成本低，卫生标准容易达到。很少有药品像苯巴比妥有那么多的传奇：它以一个神的名字来命名；它可以有效治疗癫痫；它和一个著名女影星的死亡有关；它又催生了现在工业上通用的《良好生产规范》。据说，1864年的一个晚上，德国化学家拜耳（AdolfvonBaeyer,1905年诺贝尔奖化学家得主）闯进一家当地的酒馆，庆贺他刚合成出的一种新化合物，丙二酰脲。很显然，他是跳着炮兵的保护神圣巴巴拉的舞步。受到这次狂欢的启发，拜耳把他的新化合物重新命名为巴比妥酸（barbituricacid），这是由芭芭拉（barbara）和脲(urea)组成的新词。虽然巴比妥酸可以衍生出一大类新的化合物，叫做巴比妥酸盐，但是拜耳没有发现它的药物用途，于是就把它放在了一边。直到1903年，德国化学家菲舍尔（EmilFischer）和梅林（JosephvonMering）发现了巴比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保护神。1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场，商品名定为Veronal（佛罗拿）。后来人们又发现巴比妥可以作为一种有效安全的治疗癫痫的药物。在这之前溴化钾是控制癫痫发作的药，由英国医生洛可克（SirCharlesLocock）于1857。虽然有严重的副作用，到二十世纪初巴比妥投入使用前，溴化钾是唯一的控制癫痫的药物。巴比妥酸盐（barbiturates）是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一系列衍生物。取代福建农林大学本科毕业设计4基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用；C2位的O被S取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短。1912年，苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是鲁米娜（Luminal）。它不仅是一个安眠药，而且有良好的抗惊厥效果，并且没有溴化钾的毒性。于是巴比妥盐很快打败当时的溴化盐类安眠药。成为二十世纪初到七十年代最广为使用的安眠药。有关它的作用机理，研究发现，巴比妥类在非麻醉剂量时能够抑制大脑中枢神经单突触和多突触传递，抵制导致癫痫的异常放电冲动外扩散。经过临床使用，苯巴比妥被发现还有降低黄疸的作用，可以有效治疗新生儿黄疸。新生儿高胆红素黄疸是一种常见病。高胆红素红血球破坏降解的一种产物，由于新生儿肝脏功能还不健全，不能将胆红素很快排除，使血液中胆红素高于正常所至的黄疸。使用苯巴比妥后，可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶，使其代谢增加，而促进胆红素的代谢，降低了血液中胆红素的浓度，使黄疸消退。最近还有应用苯巴比妥治疗急性黄疸型肝炎的报道。到了五十年代，光照疗法被偶然发现能够安全有效的降低婴儿胆红素水平，于是苯巴比妥药物很快被取代了。然而这种圣巴巴拉药物并不是一种原来预想的“奇药”。它有很多的副作用，主要有让人嗜睡以及一定程度的行为改变。而且巴比妥类药物都有耐药性问题。长期服用，需要提高剂量以维持药效。它的有效浓度接近中毒浓度。稍不小心，剂量就会超过治疗剂量而达到致死剂量，偶然的过量或者和酒同服有可能就会致命，这被认为可能就是玛丽莲梦露的死因。到后来，随着巴比妥盐的普及，它被越来越多的人用来自杀。如今，苯巴比妥已经不是一线安眠药。作为一种普遍性中枢抑制药，它仍然是一种重要的抗癫痫药，它甚至还被用来治疗宠物的癫痫。经过了近一个世纪的历程，苯巴比妥到现在还很有市场。它的一个重要吸引力，尤其是对发展中国家来说，是它的低廉的价格。一个30天的疗程只要不到10美元。苯巴比妥还在一个早期的严重药物事故中有份，而且间接地促成了现在制药公司广泛使用的《良好生产规范》（GMP）的建立。1940年12月，温斯洛普化学公司（WinthropChemical）不慎生产了一批混有苯巴比妥的磺胺噻唑片，每一片大约有350毫克的苯巴比妥，而引起成人嗜睡的剂量只有100-150毫克。作为一种治疗细菌感染的常用药，磺胺噻唑由于它的低毒性而通常被大剂量的服用。这起事故后来导致了数百人的死亡。食品药品管理局的调查发现，苯巴比妥的混入是发生在温斯洛普公司的药片的制作过程。温斯洛普公司的磺胺噻唑片和苯巴比妥片的生产是在同一个车间，且生产线相邻，尤其是两个药物的生产机器有时候还被互换。当公司于12月发现药片污染的情况以后，公司甚至还拖延了3个多月才开始从市面上召回被污染的药片。温斯洛普公司的糟糕的质检系统，没有及时向食品药品管理局报告事故，以及发现后又未能迅速有效地回收污染的药物是造成这次惨痛事故的原因。这起事故促使美国食品药品管理局决定对温斯洛普公司的磺胺噻唑片进行严格的监管。也促使美国于1962年对1938福建农林大学本科毕业设计5年的《食品，药品及化妆品法案》进行大幅修改，严格对药品的管理，并且开始强制推行《良好生产规范》（GMP）。可以说，苯巴比妥间接地推动了药品生产和管理的革命。2.2.2物料来源主要原材料及辅料：苯巴比妥，干淀粉，淀粉，硬脂酸镁。本品苯巴比妥片所用原辅料均可在国内厂家购得，价格低廉。2.2.3技术基础与依托此药物的生产工艺和剂型要求都比较成熟，需要开发新的生产工艺和剂型可以依托相关的药物科研机构或者办学条件好药学高等院校。2.2.4设备来源国内外大型制药设备生产商购得2.2.5自动控制水平选择生产设备时，在符合经济预算的条件下，尽量选择自动化程度高的设备，从而降低生产成本，提高生产效率。2.2.6产品布点产品主要在国内销售，主要采用全国各地招收医药代表的方式进行产品布点，人口密集的大城市设立办事处。保证产品的销售2.2.7交通运输厂址选择在漳州市郊区，一些辅助设施都比较便利，交通运输首选铁路，公路运输作为辅助手段，从而保证运输成本低廉和合理的物流渠道。3产品方案及建设规模3.1产品名称药物名：苯巴比妥片化学名：苯巴比妥英文名：PHENOBARBITAL分子式：C12H12N2O3分子量：232.233.2结构式3.3性质福建农林大学本科毕业设计6本品为白色片，在潮湿环境中易变质。3.4产品作用3.4.1催眠作用其机制可能是抑制脑干网状结构上行激活系统的传导功能，从而减弱了传入冲动对大脑皮层的影响，有利于皮层抑制过程的扩散。使用睡眠剂量时，能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长睡眠时间（6-8小时)。3.4.2抗癫痫作用其作用，对大发作及局限性发作有效，对癫痫持续状态亦有效，对精神运动性发作及小发作效差。3.4.3肝药酶诱导剂作用本品为肝微粒体酶诱导剂，可诱导肝微粒体葡萄糖醛酸转移酶，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，使血浆内胆红素浓度降低，可治疗新生儿脑核性黄疸症。本品所具有的肝药酶诱导剂作用，不仅加速自身的代谢，还可加速其它多种药物的代谢。3.4.4镇静作用治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、加强g-氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，抑制癎灶的高频放电及其向周围扩散。可产生依赖性，包括精神依赖和身体依赖。3.5质量标准3.5.1性状本品为白色片；遇湿气易变质。3.5.2鉴别（1)取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色。(2)取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，使成两液层，置水浴中加热。接界面显玫瑰红色。3.5.3检查应符合片剂项下有关的各项规定。详见生产控制分析部分。3.6辅料的主要物理性质3.6.1淀粉淀粉（干燥）是一种经典的崩解剂，在100～105℃下干燥1h，含水量在8%以下。干淀粉的吸水性较强，其吸水膨胀率为186%左右[2]。15%淀粉浆是淀粉在水中受热后糊化而得，常用