多发性骨髓瘤肾损害并发症

多发性骨髓瘤肾损害并发症概述多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓中有异常浆细胞的增殖，主要浸润骨髓和软组织，它能产生单株（M）球蛋白，引起骨骼破坏，血清中出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现本—周氏蛋白，临床表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害及反复感染。该病好发于50～60岁的老年人。如果肾脏出现受累，则称为多发性骨髓瘤肾损害。临床表现主要为骨髓瘤增生破坏骨骼和浸润髓外组织产生大量异常M蛋白说引起的一系列改变。以贫血、骨骼损害和肾脏病变最为突出。肾脏表现（1）蛋白尿是多发性骨髓瘤肾损害的早期表现，血尿少见，偶见管型尿，没有高血压和水肿表现。尿蛋白定量多少不等，主要为本—周氏蛋白，为溢出性蛋白尿。（2）肾病综合征多发性骨髓瘤中肾病综合征少见，出现则提示肾脏淀粉样变或轻链沉积病。特点是：大量非选择性蛋白尿，无高血压，双肾体积增大，无肉眼血尿。（3）慢性肾功能衰竭主要是由于肾小管间质病变发展而来，特点是：贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；临床多无高血压，有时甚至血压偏低；双肾多无缩小。（4）急性肾功能衰竭其发病为在慢性肾小管损害的基础上，综合因素所致。如在病程中发生大量管型阻塞肾小管，引起急性梗阻性肾病；高钙、高尿酸血症形成结石阻塞肾小管；严重感染、肾毒性药物、造影剂的使用都会加重原有肾损害诱发急性肾功能衰竭。（5）慢性肾小管功能不全多发性骨髓瘤病人肾损害以肾小管最早和最常见，表现为口渴、多饮、夜尿增多，尿浓缩和酸化功能障碍，尿钾、钠、氯排泄增多，或出现范可尼综合症。（二）肾外表现（1）对骨骼的浸润最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨，肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间断性或游走性后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感；可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。（2）对骨髓的浸润瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变。在周围血象中表现为正常细胞、正常色素型贫血。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。（3）对其他器官的浸润由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结肿大，以肝大为多见。亦可侵及其他脏器，引起相应的临床表现。因骨破坏和骨质吸收，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合，可致高钙血症和尿钙增多。（4）与M蛋白及多肽链有关的临床表现有以下各种表现：蛋白尿，约～％骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链称之为本—周氏蛋白；血沉增快；出血倾向，表现为粘膜渗血、皮肤紫癜、晚期可有内脏或颅内出血；感染，患者常有反复感染，以肺部和尿路感染较为多见；高粘滞度综合征大量单克隆Ig提高血液粘滞度，使血流迟缓，引起微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状；雷诺现象，部分患者单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解；淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中，引起周围神经、肾、心肝、脾的病变，导致肝、脾肿大，关节疼痛，神经功能异常等临床表现。诊断要点多发性骨髓瘤的诊断依据：骨髓中浆细胞增多(15%)，且形态异常；血清中有大量M蛋白（IgG＞35g/l，IgA＞20g/l，IgM＞15g/l，IgD＞2g/l，IgE＞2g/l）或尿中本—周蛋白＞1g/24h；溶骨性病变或广泛的骨质疏松。3项中有2项阳性，结合临床表现，即可诊断多发性骨髓瘤。如病人同时有上述多发性骨髓瘤肾损害，即可诊断骨髓瘤肾病。肾病如果遇到以下情况应考虑多发性骨髓瘤，进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿蛋白电泳实验：年龄40岁以上不明原因的肾功能不全；贫血和肾功能损害不成正比；肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；早期肾功能不全伴高钙血症；血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染；高尿酸血症明显而肾功能正常；骨痛伴病理性骨折；不明原因的肾小管酸中毒，尤其是近曲小管型者；成人型范可尼综合症；原因不明的肾性尿崩症。治疗1．支持治疗对预防和治疗并发症的发生十分重要长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功能不全，鼓励患者进行适当活动有助于改善上述状况。疼痛明显时，可予止痛剂胸肋骨或胸腰椎有病变者，应配用轻便矫正性支架加以保护。对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者，需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变者应睡铺有软垫的木板硬床，防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。纠正贫血，使血红蛋白浓度维持在80g/l以上，以改善患者一般情况，使之能够耐受化疗。红细胞生成素皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时，可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时，可采用血浆交换法，迅速去除异常大量免疫球蛋白，降低血浆黏滞度。高钙血症时用静脉注射降钙素、静脉滴注帕米膦酸二钠，口服泼尼松可有效降低血钙浓度。高尿酸血症时口服别嘌醇，可有效降低血尿酸浓度。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成，治疗上一方面给予补液，使每天尿量达到1500～2000ml，另一方面及时处理高钙血症。本病患者易并发感染，应注意预防感冒，保持口腔卫生。一旦发生感染，应针对病原菌选用有效抗生素，力求早期控制感染。2．化疗化疗是本病的主要疗法，可采用单一烷化剂，如苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、苯丁酸氮芥、卡氮芥、阿霉素等，但联合化疗的效果更为优越。作为单药治疗苯丙氨酸氮芥(米尔法兰左旋苯丙氨酸氮芥)环磷酰胺氮甲(甲酰溶肉瘤素N-甲)丙卡巴肼(甲基苄肼)卡莫司汀(双氯乙亚硝脲卡氮芥BCNU)洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲罗氮芥CCNU)长春新碱依托泊苷(足叶乙甙VPl6)等均有疗效（1）方案：应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。①MP方案：苯丙氨酸氮芥8mg/m2，口服第l～4天(或4mg/m2，口服，第1～7天)；泼尼松60～80mg，口服，第1～7天，4周为1疗程。MP的有效率约为50%。②M2方案：卡氮芥0.5mg/kg，静注，第1天；环磷酰胺10mg/kg，静注，第1天；苯丙氨酸氮芥0.25mg/kg，口服，第l～4天；泼尼松1mg/kg，口服，第1～7天，0.5mg/kg，口服，第8～14天；长春新碱0.03mg/kg，静注，第21天，5周为1疗程。③VBMCP方案：长春新碱1.2mg/m2，静注，第1天；卡氮芥20mg/m2，静注，第1天；苯丙氨酸氮芥8mg/m2，口服，第l～4天；环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天；泼尼松40mg/m2，口服，第1～7天，20mg/m2，口服，第8～14天，5周为一疗程。④VMCP/VBAP方案：长春新碱1mg/m2，静注，第1天，苯丙氨酸氮芥6mg/m2，口服，第l～4天，环磷酰胺125mg/m2，口服，第l～4天，泼尼松60mg/m2，口服第l～4天，3周为一疗程；长春新碱1mg/m2，静注，第1天；卡莫司汀30mg/m2，静注，第1天；阿霉素30mg/m2，静注，第1天；泼尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周为1疗程.两个方案交替使用。（2）目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥（HDM）方案治疗①VAD方案：长春新碱0.4mg/24h，持续静脉滴注4天，阿霉素10mg/(m2·24h)持续静脉滴注4天，地塞米松40mg，口服，第1～4天、第9～12天、第17～20天，25天为1疗程。主要副作用是大剂量地塞米松导致的继发性感染。②大剂量苯丙氨酸氮芥方案：苯丙氨酸氮芥50～100mg/m2，静注，第1天。此方案的有效率约40%，主要副作用是骨髓抑制，需加以注意。3．干扰素及其他生物反应调节剂干扰素是具有抗病毒、影响细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用，同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用干扰素α(3～5)×106U皮下注射，1周3次，至少6周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10%～20%，多为部分缓解。若与化疗合并使用，是否优于单用化疗尚有争论。白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高，这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，初步报告有一定疗效但有待进一步研究证实。骨痛是本病的主要症状之一，帕米膦酸二钠通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变，用法为60～90mg，静脉滴注，每月1次，可重复使用。4．放射治疗放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗，同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段5．手术治疗当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时可以进行病椎切除人工椎体置换固定术成功的手术将使患者避免发生截瘫在一定程度上恢复活动能力提高生命质量6．造血干细胞移植化疗虽在本病取得了显著疗效，但未能治愈本病，故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。7.CD20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2，1次/周×4周，共用4次为1个周期，间歇6个月进行第2个周期，总共6个周期，给利妥昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg，口服，第1～4天,泼尼松100mg，口服，第1～4天，每4～6周重复1次。疗效判断标准：判断本病疗效的重要指标是：血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白减少50%以上，浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。次要标准，骨髓中浆(瘤)细胞减少＜5%，血红蛋白增加20g/l，血钙及尿素氮降至正常水平，凡经治疗后，M蛋白消失其他上述各项指标均可达到正常水平者为完全缓解达到至少1项主要指标和至少2项次要指标者为部分缓解。并发症一．骨骼破坏概述由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏。常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨等。诊断符合多发性骨髓瘤的诊断标准。1．临床表现出现于扁骨，如颅骨、胸骨、肋骨、脊柱及骨盆等骨骼破坏，进而出现骨痛，这是多发性骨髓瘤的早期症状之一。患者早期可能没有骨痛的症状，只是X线检查时发现有骨骼破坏。有的老年患者因腰痛入住骨科，神经科，经多方检查后才发现脊柱有骨骼破坏，可有压缩性骨折，此时血象无异常发现，只是血沉快，住院多时方诊断为多发性骨髓瘤骨骼破坏，压缩性骨折。颅骨、肋骨、骨盆部位的骨骼破坏轻者，局部症状体征也就不明显，严重者可因瘤细胞向外浸润到骨膜及邻近组织，局部可形成瘤块，大小不一，早期可孤立，最终发展为多发性脊柱骨破坏，极易造成压缩性骨折，严重者还可能影响脊髓，造成肢体麻木、疼痛、活动受限。压缩性骨折可造成站立困难，患者常虚卧床休息，脊柱压缩性骨折是多发性骨髓瘤影响患者自主活动的主要并发症。2．检查（1）X线骨骼检查：X线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X线表现有下述4种：①弥漫性骨质疏松：瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子(IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显，也可见于四肢长骨。②溶骨性病变：骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。典型X线征象是多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变，常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨，偶见于四肢骨骼。③病理性骨折：骨折在骨质破坏的基础上发生最常见于下胸椎和上腰椎，多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨，偶见于四肢骨骼。④骨质硬化：此种病变少见，一般表现为局限性骨质硬化，出现在溶骨