多哈理论终板

多哈效应——宫内营养与子代疾病刘颐轩母亲的营养状况出生体重成年后体重健康营养营养过度正常体重超重正常体重超重的风险高营养不良低体重健康的生活方式超重的风险高引言DOHaD发展历程对成人疾病的传统认识流行病学证据胎儿起源假说生后早期的影响DOHaD概念的形成目前越来越多循证依据证实DOHaD概念胎儿起源假说的提出20世纪90年代，在经一系列流行病学研究证实后，Barker提出胎儿起源假说，也被称为“Barker”假说。BarkerDJ.BMJ1995;311:171-174.Barker理论：宫内营养状态与远期心血管疾病相关；糖尿病母亲发病前后的同胞子代远期代谢异常易感性存在差异。Barker理论Barker认为，胚胎时期和1岁以前的营养状况对孩子以后的一生有着深远的影响。他的研究主要以1930年以前出生在伦敦附近的大约15000孩子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生时的体重和1岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和1岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体重和营养正常的孩子高7倍以上。Barker理论DavidBarker提出的成人疾病的胎儿起源这一假说。假设由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期的健康有着不良的影响。胎儿期营养不良使成人后慢性疾病风险升高胰岛素分泌失常营养不良代谢改变内分泌改变这些调整对日后丰富的食物摄入做出反应的适应性差后代的器官被永久性地调整，以适应子宫内的营养失衡造成出生体重异常：低出生体重或巨大儿肥胖、高血压、高血脂日后罹患慢性疾病的风险升高心血管病、中风、糖尿病等宫内营养状态与2型糖尿病胎儿对抗营养不良的一个适应方法是对内分泌及激素的调节。胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会在以后引发2型糖尿病。Hertfordshire的研究最早报道了低出生体重与2型糖尿病的关系，他们研究了370位出生于1911到1930年间59到70岁的男性,出生体重为5.5磅的比9.5磅人群的2型糖尿病高出了三倍。此外，当出生体重大于4.5kg时，2型糖尿病的发病率也会提高。低出生体重儿与巨大儿发生糖尿病的风险大年龄组2型糖尿病发病率%DiabetesCare1999;22:944–950宫内营养状态与胰岛素抵抗Barker与Hertfordshirer早期的研究报道了407位年龄在59到70岁之间的男女，他们有低出生体重发病率升高，胰岛素抵抗的发病率升高，二者相关。在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的比较，他们餐后2小时血糖、空腹胰岛素及餐后2小时胰岛素水平均显著升高。因此，胎儿的营养不良会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病发病率升高。子代个体的恶性循环暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境改变胎儿生长及代谢状态导致其子代脂肪蓄积增高女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环健康和疾病发育起源(DoHaD)假说以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病易感性。成人疾病起源的DOHaD概念基因宫内环境成人期环境成人疾病生后早期环境LifecourseapproachtodiseaseDoHaD理论基础表观遗传学◆表观遗传学是研究DNA序列未变化的情况下基因活性发生可遗传变化的学科◆允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表达，但不改变遗传密码◆表观遗传过程主要包括：DNA甲基化组蛋白修饰：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化微小RNA这2只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，2只小鼠妈妈的饮食不同。这只小鼠的妈妈吃的是低叶酸饮食。Agouti基因没有甲基化，皮毛由褐色变成黄色。小鼠肥胖。这只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠体重正常。WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity发育可塑性由表观遗传所介导对母体营养敏感可塑窗口期从孕前直到断奶表观遗传与疾病◆癌症甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。◆发育异常–Angelman综合征–BeckwithWiedermann综合征–散发性Praderwilli综合征–Rett综合征◆精神障碍如精神分裂症和双相障碍◆慢性病?如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血压对照限制蛋白质摄入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的甲基化情况孕期限制蛋白质摄入是否可影响基因的表观遗传调控?BrJNutr.2007;97(3):435-9BrJNutr.2007;97(3):435-9PPARmRNA表达PPAR甲基化AOX(乙醇氧化酶)表达GRmRNA表达GR甲基化PEPCK表达ControlPR0100200300400500各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）*ControlPR708090100110120*各母体饮食组与对照组相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母题饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）ControlPR0255075100125150*各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）ControlPR708090100110120各母体饮食组与对照组相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化GRPPARα甲基化减少转录转录限制母体的蛋白质摄入量甲基化减少靶基因表型改变靶基因限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型母体蛋白质摄入受限高血压血脂异常胰岛素抵抗可改变后代基因的表观遗传调控如糖皮质激素受体(GR)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)低蛋白饮食与慢性代谢性疾病的关系早期发育与表观遗传基因表观遗传早期生活环境(营养)表型疾病易感性＋临床启示◆出生时表观遗传状态可以预期后期表型结果。◆对一些候选基因，甲基化作用可以很大程度上解释后期表型的差异。◆出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态有关。◆孕期干预的可能性。23小结1.早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关。2.低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、高血压等疾病的风险更高。3.发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感，孕期营养不良可诱导慢性病易感性。