失重或模拟失重对消化系统影响的研究进展-综述

失重或模拟失重对消化系统影响的研究进展郭彪1杨建武2崔彦21.安徽医科大学解放军306临床学院普通外科，北京100101；2.解放军第306医院普通外科【关键词】失重；失重模拟；消化系统；进展中图分类号：文献标识码：文章编号：收稿日期：ProgressinResearchofDigestiveSystemunderWeightlessnessorSimulatedWeightlessness.GUOBiao1,YANGJianwu2,CUIYan21.DepartmentofGeneralSurgery,theAffiliated306HospitalofAnhuiMedicalUniversity,Beijing100101;2.DepartmentofGeneralSurgery,the306HospitalofPLA,China[Keywords]Weightlessness;Weightlessnesssimulation;Digestivesystem;Researchadvances进入21世纪以来，中国的航天事业飞速发展，我国对航天医学研究也在不断加深。失重环境是航天员在航天飞行中长期处于的一种特殊的物理状态，研究失重状态对机体的生理机能的影响对保障航天员的正常工作，具有重要的理论和现实意义。人类数十年的航天实践及模拟失重研究已证实：微重力状态会导致心血管功能障碍、骨质丢失、肌肉萎缩、免疫能力下降、内分泌功能紊乱及空间运动病等多种生理和病理变化，并取得了一定的成果。本文就失重对消化系统影响的研究进展作综述如下。1失重对胃肠道的影响1.1失重状态对胃肠道内分泌的影响作为人体内最大的内分泌器官，胃肠道的内分泌细胞种类丰富、数量庞大，在消化道内分泌以及调节全身生理机能方面具有十分重要的意义。机体的神经内分泌系统进入失重环境后会经历一个应激-适应-衰退的过程。很多研究都已证实，在失重或模拟失重环境中，胃肠的分泌功能发生一系列改变。较早期已有实验发现：模拟失重条件下，EC细胞数量在胃和十二指肠内显著增加[1]，而D细胞在胃内的数量却是有所下降的[2]。王瑞安等[3]通过实验证实：长期尾悬吊模拟失重条件下，大鼠胃窦部五羟色胺（5-HT）和胃泌素（Gas）细胞含量增加了，而生长抑素（SS）和嗜铬颗粒素A（CgA）含量减少了，由于SS与5-HT和Gas在功能上具有拮抗作用,因而表明,失重状态可能会导致胃窦部内分泌功能稳态的改变。王利芳等[4]发现28d的悬吊模拟失重可致大鼠胃黏膜瘦素及其受体表达增加，提示瘦素可能参与失重过程中消化道功能紊乱的调节。朱鸣等[5]应用免疫组化技术，研究模拟失重状态下大鼠胃窦部白细胞介素-2及生长抑素免疫反应细胞的变化，结果发现，模拟失重2-4周大鼠的胃窦部白介素-2和生长抑素表达均下降。Riepl等[6]采通过测定航天员的空腹血标本中9种胃肠胰肽，发现在失重急性暴露期，血浆胃动素、胰多肽、血管活性肠肽和分泌素水平增加，而胆囊收缩素水平降低；在失重4周的慢性暴露期，血浆胆囊收缩素、胃动素、神经降压素、血管活性肠肽和胰岛素水平升高；在滞留太空站的25d中，血浆胆囊收缩素、胃动素、神经降压素水平升高，短时间身体旋转引起胰多肽升高、胃动素降低。1.2失重状态对胃肠道药代动力学的影响人体在太空中处于特殊的微重力状态，可能对各种药物在人体内的吸收、分布、代谢等产生干扰作用，机制较为复杂。有关失重药理学的研究显示，无论是太空飞行还是地面模拟失重状态，药物无论经口服、直肠途径还是经静脉、肌肉注射途径给予，其在人体内的药动学和药效学在失重早期均发生改变，且经历的失重时间越长，对药动学和药效学的影响越大[7]。Peggy[8]等采用-6°头低位模拟失重，在头低位卧床实验之前对18名志愿者分别给予1g对乙酰氨基酚口服，并在实验的第1d、第18d、第80d分别检测他们的血浆和唾液中药物的Cmax,tmax,AUC0-∞,AUC0-t，t1/2等指标，结果发现：血浆中的药物浓度明显增加（10.43g/mL[day1]to14.74g/mL[day80]），同时tmax明显缩短（1.41h[day1]to0.91h[day80]），在唾液的检测中也得到相似的结果。同时，AUCs（AreaUnderCurve，曲线下面积）也明显增加。Cmax,tmax的变化提示药物的吸收加快可能是由于为胃排空加快和肠道血流增加所导致的。1.3失重状态对胃肠道血液循环的影响一般认为，航天飞行后的心血管代偿失调和立位耐力降低与多种因素有关。以肠系膜血管为主的腹腔内脏血管系统是一个庞大的血管池，直接影响全身血液循环。孙会品等[9]观察模拟失重及间断性头高位45°对兔颈静脉及肠系膜静脉顺应性的影响，发现肠系膜静脉顺应性明显增大，血容量减少，储存在肠系膜静脉系统内的血量减少，肠系膜静脉内的压力下降，充盈度降低，引起肠系膜静脉结构发生萎缩性改变有关。除过有效循环血容量降低这一因素外，失重引起的各级动、静脉血管系统结构和功能的变化在立位耐力不良发生机理中起着非常重要的作用。张乐宁等[10]研究发现，14d模拟失重可引起大鼠肠系膜小动脉的收缩性能明显降低，提示阻力性动脉血管反应性下降可能是造成失重后立位耐力不良的重要机理之一。Behnke等[11]进行模拟失重SD大鼠实验，发现在失重情况下，肠系膜小动脉对去甲肾上腺素的敏感性和最大反应度均降低，肠系膜小静脉在各种内压下对去甲肾上腺素的缩窄效应下降。Dunbar等[12]发现在模拟失重条件下，肠系膜静脉静息状态下的血管容量增加，但对交感神经刺激所引起的血管收缩反应性下降，提示失重可引起包括肠系膜静脉在内的静脉系统结构及功能的变化。1.4失重状态对胃肠道微生态的影响肠道菌群作为人体内数量最大、种类最多的细菌库,其中的肠道益生菌的数量和比例对人体具有重要的生理意义[13]。国内外研究已经证实，在失重或模拟失重条件下将会导致机体肠道微生态发生紊乱，导致人体微生物菌落受抑制、防卫菌种减少、菌群发生移位、菌种变异和条件致病菌种出现等，而且变异和条件致病菌种可以自动聚集、不断克隆而长时间存在。有学者通过将常见的肠道菌群在地面正常重力条件下的细菌生长过程，与失重条件下相对比发现：细菌的对数生长期缩短[14]，生长速度明显加快，其最终的生物量增加[15]，主要表现为以双歧杆菌和乳杆菌为代表的防卫菌群数量下降甚至消失，大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、变形杆菌、假单孢菌和其他条件致病菌增加[16-17]，且与正常重力条件相比较，失重条件在更高的细菌浓度下才会能发生自溶现象。Tofani等[18]发现，微重力状态下大肠杆菌生长迟滞期变短，对数生长期延长，同等条件下细菌数量比地面对照多25％。Huitema等[19]通过实验证实：微生物在失重环境下表现出对抗生素的抵抗力增强的现象。NASA通过一项太空实验发现：在数次太空飞行中，航天员之间的固有肠道微生物群落存在部分交换现象，并导致部分固有微生物的抗生素耐药性增加[20]。Chopra等[21]使用旋转臂式生物反应器（rotatingwaltvesselbioreactor，RWV）模拟失重环境研究发现：模拟失重环境下沙门菌的毒力明显增加，肠致病性大肠杆菌的耐热性肠毒素表达量升高。空间飞行还可能诱发病毒基因表达发生改变，毒力增加，如：EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒等可被重新激活[22-23]，从而增加航天员罹患感染、肿瘤、过敏和自身免疫性疾病的风险。此外，肠道微生态的失调也可能与免疫功能降低[24]、消化道自身功能和形态改变以及机体的应激状态有一定的关系。1.5失重状态对胃肠道黏膜屏障的影响肠黏膜屏障指的是肠黏膜本身及黏膜前后因素的总称,包括机械屏障、生物屏障和免疫屏障等，其主要作用是能阻止肠道内有害物质(如肠内的细菌及内毒素)进入体循环[25]。失重可通过多种因素导致胃粘膜屏障功能障碍。白树民等[26]在进行模拟失重对大鼠肠道菌群影响的研究中发现，扫描电镜显示大鼠盲肠上皮出现明显的病理性改变，可见肿胀细胞，上皮细胞绒毛排列紊乱、稀疏等，并认为这种改变可能与肠道通透性改变密切相关。当肠黏膜通透性增加到一定程度时，大分子物质细菌和内毒素即能穿越损伤的肠黏膜进入组织、发生移位。Rivera等[27]进行地面模拟失重动物实验亦证实，微重力环境下胃肠道蠕动紊乱，菌群移位，肠粘膜屏障受到损害，导致门静脉内毒素含量明显升高（50%）。门静脉内毒素的增高，一方面是肠黏膜通透性增加的证据，另一方面内毒素本身可以损害肠黏膜的通透性。李成林等[28]研究发现，大鼠回肠黏膜组织中NF-κB蛋白和HSP70表达水平在模拟失重应激早期明显增强，提示回肠黏膜在模拟失重条件下产生失重应激反应，应激蛋白高表达，NF-κB被激活，并通过调控其下游基因而加重肠黏膜屏障的损伤。现代医学已经认识到胃肠道不仅仅是消化器官，同时也是人体非常重要的免疫器官。国内外的很多研究虽然都已证实失重和模拟失重可以造成免疫系统的功能异常，但针对肠道免疫的研究报道较少见。Gashev等[29]研究模拟失重2w对大鼠四大区域淋巴系统的影响，发现在微重力环境下机体四大区域淋巴管床的压力/伸缩刺激泵作用受到抑制，其中胸导管和颈淋巴管受到的抑制作用最明显，而对肠系膜淋巴管的抑制作用相对较轻。Suzuki等[30]研究短期模拟失重对淋巴循环的影响，发现模拟失重大鼠的髂淋巴液细胞数量明显增多，主要为淋巴细胞，淋巴细胞亚群(CD3+,CD4+,CD8a+及CD45R+)分布无明显变化，髂淋巴液回流速度亦无明显变化。相比之下，肠系膜淋巴系统的变化仅表现为淋巴液回流速度轻度增加。2失重对肝脏的影响肝脏是机体非常重要的一个器官，有着生命“化工厂”之称。了解失重对肝脏的影响及机制，对指导航天员训练及采取适当防护措施保障航天员长期在太空环境中工作生活具有重要指导意义。国外学者很早就开始了有关失重对肝脏影响的研究工作。Abraham等[31]研究了搭乘苏联Cosmos936生物卫星的大鼠，发现肝脏的部分代谢酶水平发生变化，但短期后即能恢复；Merrill等[32]研究了搭乘Cosmos2044生物卫星大鼠的肝脏，发现失重可对肝脏的蛋白质、糖原及多种酶的代谢产生重要影响；Clement等[33]应用DNA微阵列技术进行模拟失重环境下肝细胞株的全基因组筛查结果发现，经细胞回旋器模拟失重后1d、3d和4d肝细胞株有139组基因mRNA水平发生显著变化。Rivera等[34]进行地面模拟失重动物实验，发现微重力环境下胃肠道蠕动缓慢，菌群移位，黏膜屏障发生障碍，导致内毒素成分进入门静脉而对肝脏造成损伤。我国相关工作虽起步较晚，但是近年来国内学者从细胞和分子水平对失重状态下肝脏应激反应的机制及肝脏适应性改变进行探讨研究，取得一定进展。崔彦等[35-37]通过尾悬吊法模拟失重实验发现失重大鼠肝细胞染色质浓缩边集，线粒体肿胀，嵴断裂或消失，内质网扩张，胞质内脂滴，出现凋亡小体等现象，且在大鼠悬吊早期阶段比较明显。更重要的是从分子生物学上发现：模拟失重使大鼠肝脏组织中NF-κB、Hsp70蛋白和Hsp70mRNA、p53表达发生明显变化，提示在失重环境中肝脏NF-κB、Hsp70及p53的表达变化与失重应激反应及失重耐受有密切关系，并发现肝细胞凋亡同样与肝脏失重应激反应及失重耐受关系密切。3失重对胰腺的影响国内外关于失重对胰腺影响的研究报道数量不多，相关研究已证实：失重或模拟失重状态下对胰腺造成的影响包括胰腺重量降低、胰岛素和血糖代谢紊乱及对生长抑素的抑制作用。Miyake等[38]通过研究搭载哥伦比亚飞船太空飞行的SD大鼠发现其胸腺、脾脏、卵巢、肠系膜和胰腺组织发生萎缩，推测失重可能对机体免疫器官和内分泌器官的发育和功能有抑制作用。Macho等[39]通过对搭乘生物火箭的wistar大鼠的血糖测量发现其水平显著升高，且血浆胰岛素浓度亦提高，认为失重环境会造成胰岛素代谢多环节紊乱和血糖利用障碍。Webb等[40]研究HARV容器进行培养的PHHI患儿的胰岛细胞，结果提