奥美拉挫钠冻干粉针说明书

静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计学校：广东药学院班级：药物制剂12（1）班队员：曹雪莹1203502101陈倩仪1203502104目录一、工艺概述二、洁净级别三、物料衡算四、工艺设备选型说明五、工艺主要设备一览表六、车间工艺平面布置说明七、人流物流工艺流程八、车间技术要求九、工厂运行模式十、建筑与布局第一章工艺概述1．1产品简述注射用奥美拉挫钠本品活性成份为奥美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠。化学名称：5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠一水合物，其化学结构式：1.2产品配制静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量；附有10ml专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量。奥美拉唑注射液说明书规定：本品用溶媒溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100ml或5%葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5，生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液的pH值为4.5～7.0，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH值较高的0.9%氯化钠注射液比酸性的5%葡萄糖输液中更为稳定。为此,配置输液时应遵循以下几点要求：①选用pH值较高的0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。②0.9%氯化钠输液体积以100ml为宜，如使用250ml或500ml输液，由于配置后pH值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。③奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。④配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。⑤本品输液应现用现配。配置好的输液应在2h内用完。⑥在整个静脉滴注过程中应注意避光。1.3设计规模年生产能力：2000万支/年包装规格：42.6mg/5ml西林瓶外包形式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱1.4工作班制250天/年，其中冻干工序3班/天、其它岗位1班/天；冻干时间：1批/天1.5工艺简述1.5.1配液及滤过配液的容器应考虑材质选择、易于清洁，配合CIP/SIP的使用，确保无交叉污染的风险。需确保配制溶液的浓度均一，完成最终体积调节后，溶液须进行除菌过滤（0.22μm），然后进入一个暂存容器。该系统应能对过滤器完整性进行在线测试。应能自动控制、记录压力和温度。容器能进行清洁和消毒（CIP/SIP）或排空。1.5.2胶塞处理及灭菌丁基胶塞须先经过纯化水洗、再注射用水洗，最后经过蒸汽灭菌。胶塞处理设计在C级，灭菌出口在B+A级，并用密闭容器A级层流保护下进行转运。若为进口免洗胶塞用机动门卫生级灭菌器经121℃、30分钟热压灭菌，然后置于烘箱中100±5℃、7小时以上烘干，取出备用。1.5.3铝盖处理及灭菌铝盖经清洗后，用烘箱于120±5℃烘干灭菌2小时以上，使用时从轧盖间一侧取出。1.5.4西林瓶的清洗和灭菌西林瓶须用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原。生产用材的清洗需在相应的区域分别进行，衣物的整理和清洗应满足GMP的要求。1.5.5西林瓶灌装和冻干机装载灌装机内产品和物料如何转运很重要，如可采用屏障系统（RABS，见附页介绍）等操作。各设备选型的配置都必须进行详细描述。准确的设计和位置必须与设备供应一致。在灌装、运输和装载西林瓶过程中使用西林瓶传送系统，其设计中应考虑5ml西林瓶的高度和不稳定性，此为已知的挑战。从灌装机到装载台的传送距离应尽量缩短。1.5.6冻干和卸载冻干过程结束后，西林瓶在轻微或高度真空下自动压塞，然后腔室卸压，西林瓶逐层卸载，装载和卸载的方式由参赛者选定（自动、半自动等）。1.5.7轧盖、喷码、灯检在轧盖操作期间，西林瓶通过A级送风保护，直到轧盖完成。轧盖完的中间产品经逐一灯检，剔除各种不合格品，并由QA质监员取样，送QC检验。1.5.8包装根据QC下达的检验合格报告书，车间主任下达批包装生产指令，通知包装间对合格品贴标、包装、入库即为成品。1.6设计依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）《洁净产房设计规范》（GB50073-2013）《药物制剂工程技术与设备》《药物制剂生产设备及车间工艺设计》《药品GMP指南厂房设施与设备》1.7设计原则1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，避免生产流程的迂回、往返。在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。2）洁净厂房中人员和无聊的出入口应分别设置。人、物流尽量分开。3）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。4）保证车间内交通运输及管理方便。且由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内部，故万一发生事故或火警时，为使人员能迅速安全地疏散，在洁净区要有紧急出口，直接对洁净区外的交通道。紧急出口门应向疏散方向单向开启。5）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。6）车间洁净级别要相协调。7）严格遵守GMP的相关条款和其他相关规定，保证各生产区的实用安全和满足洁净度要求。第二章洁净级别2.1洁净级别划分按照2010版《药品生产质量管理规范》对非最终灭菌无菌注射液（冻干粉针）的工艺洁净级别要求，进行工艺流程设计。表2.1为冻干粉针的洁净要求表2.1非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。2.2工艺流程设计按照GMP对冻干粉针生产的洁净级别要求，对工艺流程的洁净级别进行设计，由于GMP的要求为最低要求，若不符合GMP的要求和规范，则产品为不合格品。但可对洁净级别进行适当提高。表2.2冻干粉针车间洁净级别划分洁净级别操作室B级背景下的A级除菌过滤室及药液暂存接收装置、胶塞灭菌后无菌出口处、西林瓶灭菌出口处、灌装、半压塞、冻干机房、轧盖B级称量室、配液室、西林瓶灭菌出口处C级胶塞、西林瓶清洗间一般生产区铝盖清洗间、灯检、喷码、贴签及包装间2.3奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图一般生产区C级B级＊局部A级图2.3冻干粉针工艺流程级洁净区划分铝盖西林瓶辅料胶塞注射用水原料注射用水纯化水纯化水洗注射用水洗干热灭菌干热灭菌清洗称量除菌过滤＊配液灌装、半加塞＊冷冻干燥＊轧盖＊灯检喷码贴签包装待检入库纯化水纯化水洗注射用水洗蒸汽灭菌干燥＊第三章物料衡算冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表：表3.1冻干制剂计算基准名称单位数量备注年工作日天250日工作班次班/天1冻干工序3班/天，其他岗位1班一天班工作时间h/班8有效工作时间每个岗位各有不同年产量万支/年2000折合日产量80000支/天包装规格10瓶/小盒，10小盒/大盒，10大盒/箱表3.2冻干制剂各生产过程的收率和损失率工序收率/%损耗率/%(经验值)配液991除菌过滤991西林瓶洗烘干99.90.1胶塞清洗99.50.5铝盖清洗99.70.3灌装半加塞99.5980.52冻干，压塞00轧盖99.50.5灯检991喷码99.80.2贴签包装99.40.6小计92.37.73.2物料衡算静脉滴注用奥美拉唑生产配方为静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量，无菌注射用水加至2ml。因为氢氧化钠的量无法准确计算，故只用奥美拉唑钠和二水合乙二胺四醋酸二钠为原辅料进行物料衡算，则计算如下：年生产量为：原料2000×10000×42.6/（1000×1000）=852kg辅料2000×10000×1.5/（1000×1000）=30kg总2000×10000×（42.6+1.5）/（1000×1000）=882kg注射用水2000×10000×2/1000=40000L日生产量为：原料852÷250=3.408kg辅料30÷250=0.12kg总882÷250=3.528kg注射用水40000÷250=160L假设原辅料总损耗为7.7%，则：年原辅料总耗量：882÷0.923=955.958kg日原辅料总耗量：3.528÷0.923=3.822kg原料：3.408÷0.923=3.692kg辅料：0.12÷0.923=0.130kg注射用水160÷0.923=173.248L物料衡算过程（以日产量为准）如下：＋＋原料3.692kg辅料0.130kg注射用水173.248L配液：原料辅料3.692kg0.130kg注射用水173.248L损耗率1%损耗：原料辅料0.037kg0.002kg注射用水1.732L损耗率1%损耗：原料辅料0.037kg0.002kg注射用水1.732L除菌过滤：原料辅料3.655kg0.128kg注射用水171.516L灌装：原料辅料3.618kg0.126kg注射用水169.784L瓶：91113瓶半加塞：原料辅料3.600kg0.125kg注射用水168.935L瓶：90660瓶胶塞：90660只损耗率0.5%损耗：原料辅料0.018kg0.001kg注射用水0.849L瓶：453瓶损耗率2%损耗：原料辅料0.072kg0.003kg注射用水3.379L瓶：1778瓶胶塞：1778只西林瓶洗烘：91204只成品：瓶：80000瓶小盒：8000盒说明书：8000张大盒：800盒纸箱：80箱贴签包装：瓶：80480瓶小盒：8048盒说明书：8048张大盒：805盒纸箱：81箱损耗率0.6%损耗：瓶：480瓶小盒：48盒说明书：48张大盒：5盒纸箱：1箱喷码：瓶：80641瓶损耗：瓶：161瓶灯检：瓶：80802瓶损耗率1%损耗：瓶：8080瓶轧盖：瓶：88882瓶铝盖：88882只损耗率0.5%损耗：瓶：444瓶铝盖：444只损耗率0.2%铝盖清洗：铝盖：89149只损耗率0.3%冻干全压塞：瓶：88882瓶损耗率0%无损耗胶塞清洗：91113只损耗：瓶：91瓶胶塞：453只铝盖：267只损耗率0.1%损耗率0.5%图3.2物料衡算图第四章设备选型说明一、配液罐1.配液罐体积根据冻干制剂工艺要求，5ml西林瓶内灌装药液2ml，则根据物料衡算：日生产量：2000÷250=8万支需配液量：80000×2×0.001=160L考虑到生产过程损耗，且损耗率按7.7％算，则实际每批配药液量为：160÷0.923=173.248L配料罐的装料系数按Ф=0.8计算，则其体积为：173.248÷0.8=216.56L故设计选用250升的JBC不锈钢配液罐，可满足要求。2.配液罐选取浓配稀配法主要目的是，在浓配过程中，通过加入活性炭去除原辅料中的热原。而浓配和稀配是否需要加活性炭处理，主要是根据所使用的原料的品质而定。在国外是没有浓配的说法，因为其使用的原料纯度非常高且无热原，所以不需加炭处理；而使用国产原料则由于许多生产厂家的生产环境不好及控制产品中杂质的工艺不精，其原料使用就存在着高风险，只有