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ZJNSF浙江省自然科学基金申请书(2005版)第1页申请书版本号：50456793同行评议组别生理、病理及病理生理学项目编号Y205695浙江省自然科学基金申请书申报类别:一般项目项目名称:促红细胞生成素受体在心肌缺血再灌注过程中的表达及功能申请者:叶挺梅电话:[phone]依托单位:丽水学院通信地址:丽水市丽水学院科研处邮政编码:323000E-mail:[e-mail]申报日期:2005-5-30浙江省自然科学基金委员会二OO五年制ZJNSF浙江省自然科学基金申请书(2005版)第2页申请书版本号：50456793基本信息申请者信息姓名叶挺梅性别女出生日期1954年04月01日最终学位其他获学位年份职称副教授主要研究领域心血管呼吸生理与药理[e-mail]电话[phone]个人网页依托单位丽水学院证件类型身份证证件号码332521540228002申请者是否近三年调入在浙单位工作否调入时间申请者曾主持的浙江省自然科学基金资助项目编号:申请者正在主持的国家和省部资助经费在20万元及以上的研究项目名称、来源和研究期限:项目基本信息项目名称促红细胞生成素受体在心肌缺血再灌注过程中的表达及功能申报类别一般项目研究属性前瞻性应用基础研究同行评议组别医药科学/生理、病理及病理生理学依托基地名称预计研究年限2006年01月－2008年12月总经费预算8.0万元申请经费8.0万元项目研究目标、内容和意义简介(限400字)研究缺血性心脏病时EPO受体的表达和功能。探讨心肌细胞表达EPO受体的调控机制，缺血再灌注损伤时心肌组织EPO受体表达分布和时间特征，以及外源性EPO的心脏保护作用与心肌EPO受体功能的关系。同时，观察外源性EPO治疗对于心脏EPO受体表达情况的影响等。通过研究以明确缺血性心脏病时是否存在EPO/EPO受体的内源性保护机制和外源性EPO治疗的最佳时间窗，为临床使用EPO治疗急性心肌缺血性损伤提供实验依据。关键词（不超过4个）心肌；促红细胞生成素；受体；缺血再灌注同行评议分组说明疾病的生理、病理及病理生理学基础重点资助方向重要疾病机理及防治研究ZJNSF浙江省自然科学基金申请书(2005版)第3页申请书版本号：50456793项目组主要成员编号姓名出生日期性别职称学位单位名称电话项目分工每年工作时间（月）（（(月)1叶挺梅1954年04月01日女副教授其他丽水学院0578-2271390负责人62任少华1953.08.15男主任医师学士丽水市中心医院0578-2206355临床试验33秦丽君1953.06.01女主治医师其他丽水市中心医院0578-2280026分析试验34陈伟伟1958.03.06男主任医师硕士丽水市中心医院0578-2681120临床试验45郭伟1973.04.06女讲师硕士丽水学院0578-2271330基础实验86陈楠1975.04.06女助教学士丽水学院0578-2271330基础实验107总人数高级中级初级博士后博士生硕士生参加单位数63210001说明：1.个人介绍部分申请者必须填写，其他人员可以不填写；2.高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生及参加单位数由申请者负责填报，总人数自动生成；3.第一人必须是申请者，信息从前面自动读入，但每年工作时间必须手工录入。ZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第4页申请书版本号：50456793个人介绍：叶挺梅：大学本科，副教授，浙江大学动物科学院兼职硕导，浙江省生理科学理事。主要从事医学生理学、生物学等生命科学研究。积累了丰富经验，已发表论文及教材共30余篇（本），其主要发表学术论文有：1、叶挺梅、任少华、秦丽君，钝性心肌挫伤临床诊断的研究进展，医学综述杂志，2005年5月第5期。2、叶挺梅，丽水市社区居民心脑血管病危险因素调查，浙江预防医学，2004年第16卷第7期。3、叶挺梅、叶治国、高琴、夏强，线粒体SLO1通道激活引起的心肌保护作用涉及线粒体渗透性转换机制，浙江大学学报（自然科学版）2005年第6期。4、叶挺梅、朱满莲，消化系统恶性肿瘤病人及家属心理健康状况调查，中国健康心理学杂志，2005年第13卷第3期。5、叶挺梅，关于慢性阻塞性肺部疾病急性恶化的临床研究进展，医学综述杂志，2000年第6卷第6期。6、叶挺梅，生理学多媒体仿真教学的改革与探讨，丽水学院学报，2004年第26卷第7期。7、叶挺梅，类风湿性关节炎患者在骑车和水中奔跑时的心肺反应，国外医学，1994年第4期。8、叶挺梅，副主编，生理学纲要及试题，中国科学技术出版社出版，2002年1月。9、叶挺梅，主编，人体生理学目标检测，人民中国出版社出版，1998年12月10、叶挺梅，主编，生理学学习辅导，中国科学技术出版社出版，1994年12月。主要主持的项目：1、菊米对心血管作用的有效成份及其提取技术研究，项目编号：2004C33104，浙江省科技厅项目，资助15万元，研究起止年月：2004年1月至2005年12月。2、混胺铂类配合物的合成及其抗肿瘤作用的研究，项目编号：20040496，浙江省教育厅项目。3、欠发达地区中老年身心健康研究，项目编号：KY04003，丽水学院校级项目，立项时间：2004年3月。学术奖励：1、获第十二届（2001---2002年）浙江省自然科学优秀论文二等奖（证书编号：032087003）2、获丽水学院教师现代教学技能比赛三等奖，证书编号：2003145任少华：主任医师，从事心血管、呼吸方面研究，现任丽水中心医院呼吸科主任医师、科教科副科长。是国家级刊物《国外医学呼吸分册》第三届编委会和《国外医学肿瘤学分册》第二届编委会特邀编辑。在心血管和呼吸专业领域具有较高的学术造诣。率先开展了“纤维支气管镜替代胸腔镜检查和治疗”“纤维支气管镜引导下经鼻气管插管”，“经纤维支气管镜选择性支气管造影”，“根据支气管肺泡灌洗液内毒素水平快速诊断革兰氏阴性菌肺炎”和“控制性高碳酸血症机械通气治疗”和“胸管负压吸引引流治疗巨型肺大疱”（该技术被北平医药信息中心收编于《中国疑难病求医问药信息库》）等诊疗新技术。善于学习引用国际先进医学科学技术，应用于临床实践，积极总结临床经验和引进先进医学知识，在《中华结核和呼吸杂志》、美国《Chest》和英国《Thorax》等大型权威杂志发表临床论文１５篇，其中多篇被《BiologicalAbstract》，《CurrentScience》等国际索引文献收录。多次获省自然科学论文奖。在国家级刊物发表综述文章50余篇，文摘200余篇。公开发表文字40余万，连续三届荣获“世界科技译报”好译者奖。丽水市第三批有突出贡献中青年专业技术人才。ZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第5页申请书版本号：50456793ZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第6页申请书版本号：50456793申请经费预算8.0万元计划开支项目名称计算根据及理由金额（万元）1．信息费资料费文印费上网信息费论文版面费0.52．专题学术活动费国际国内学术会议差旅会务费国内外期刊论文版面费0.53．仪器和设备购置费实验等相关仪器如显微镜电子天平0.54．能源材料费公办耗材费实验动物实验药品等5.55．计划管理费按学校规定提取0.46．人员费加班等补助费0.6注：开支范围和标准参见《浙江省省级科技项目经费管理暂行办法》（浙财教字[2002]20号）。ZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第7页申请书版本号：50456793申请者承诺：我保证：（1）申请书内容是真实的；（2）恪守科学道德，伦理道德的基本原则；（3）项目组成员知晓申请书内容，并自愿参与研究工作；（4）已如实填报申请者正在主持的国家和省部资助经费在20万元及以上的研究项目名称、来源和研究期限；（5）如果获得资助，我将履行项目负责人职责，严格遵守浙江省自然科学基金委员会的有关规定，切实保证研究工作时间，认真开展工作，按时报送有关材料。若填报失实或违反规定，本人将承担全部责任。签字：日期：项目依托单位承诺:已按规定对申请人的资格和申请书内容进行了审核。申请项目如获资助，我单位保证对计划实施所需要的人力、物力和工作时间等条件给予保障，严格遵守浙江省自然科学基金委员会有关规定，督促项目组遵守科学道德和伦理道德的基本原则，督促项目负责人和本单位项目管理部门按照规定及时报送有关材料。依托单位公章日期.ZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第8页申请书版本号：50456793促红细胞生成素受体在心肌缺血再灌注过程中的表达及功能1、项目研究意义随着溶栓和急诊介入治疗的广泛开展，心肌梗死患者短期和长期的生存率得到显著提高，但仍有相当部分存活的患者随后发生进行性心力衰竭。缺血/再灌注导致的心肌损伤是目前心机梗死治疗中有待解决的关键问题，有文献报道，心肌缺血/再灌注过程中凋亡的发生是导致心肌损伤的重要机制之一[1]。凋亡是细胞程序性死亡，因此，可以通过早期干预减少凋亡的发生，从而降低心肌在缺血复灌过程中的损伤[2]。在动物实验中已经证实，应用抗凋亡药物，细胞因子或采用基因治疗可减轻心肌缺血/再灌注损伤。但目前某些抗凋亡方法尚不能应用于临床，而已有抗心肌再灌注损伤的临床试验未见显著的心肌保护作用[1]。因此，有必要探索一种既可用于临床，又具有显著心肌保护作用的治疗方法，作为心肌梗死再灌注治疗的辅助治疗，以减轻心肌损伤。促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是第一个被克隆的造血生长因子，以往主要用于促进红细胞生成以纠正贫血，在临床上已被广泛使用十余年。其造血活性的主要机制为抑制晚红系祖细胞凋亡而非直接刺激细胞生成[3]。随着EPO受体在脑、肝脏、子宫等器官及实体肿瘤组织的发现，EPO的髓外作用日益受到重视[4]。近十年的研究主要集中于EPO的脑保护作用，EPO/EPO受体通过抗凋亡、抗炎、抗氧化等机制，可预防或减轻神经系统缺血/再灌注损伤[5]。一项已完成的EPO对缺血性中风病人安全性和疗效的随机双盲临床试验，对于中风8小时内的患者，连续3天经静脉使用重组EPO（recombinantEPO,rEPO），观察30天显示rhEPO对于急性缺血性中风患者能有效缩小梗塞面积和改善临床表现[6]。同时在心肌细胞也发现EPO受体的存在。已有研究表明EPO可在细胞水平显著减少缺氧诱导的大鼠心肌细胞凋亡，同时器官水平研究表明EPO可减少缺血再灌注心肌损伤和梗死心肌的范围，改善心功能[7]。在缺血再灌注的不同时期，包括心肌缺血前、缺血时及再灌注时使用单一剂量rEPO均能产生显著心肌保护作用[8]。由于单一剂量EPO治疗后3~5天才可见外周循环中红细胞增加，因此EPO的心脏保护作用与增加红细胞浓度无关，直接保护机制可能包括：（1）减少心肌细胞凋亡；（2）稳定内皮细胞和促进血管生成[9]；（3）动员骨髓内皮祖细胞[10]；（4）减轻缺血和再灌注引起的炎症反应[11]等。体内EPO主要由肾脏分泌入循环，EPO和细胞膜的EPO受体结合发挥生物活性，激活多种信号转导途径发挥抗凋亡作用[12]。多种神经细胞可分泌EPO和表达EPO受体，EPO/EPO受体系统被认为是脑缺血损伤的内源性保护机制，在脑缺血/再灌注或持续局部脑缺血时，神经细胞上调EPO受体和分泌EPO增强，并且上调EPO受体要早于增加EPO分泌[13，14]。EPO受体在成年大鼠心肌细胞、内皮细胞和纤维母细胞均有表达[15]，细胞EPO受体表达可能与缺氧，胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthZJNSF浙江省自然科学基金申请书（2005版）第9页申请书版本号：50456793factor,IGF），肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF），白介素-1（interleukin,IL-1）和白介素-6（interleukin6,IL-6）等有关[4]。目前尚无心肌组织分泌EPO的证据，调控心肌细胞EPO受体表达的因素尚不明确，对于心肌梗死时是否也存在EP