喘可治注射液雾化吸入给药合理性的循证分析

来至：中国中医药科技2011年1月第18卷第1期Jan12011Vol118No11[1]：82-83喘可治注射液雾化吸入给药合理性的循证分析蔡宏文1徐慧敏2(1浙江中医药大学附属第一医院·杭州3100062浙江大学医学院附属第二医院·杭州310009)喘可治注射液是依据中医“温阳补肾、平喘止咳”的理论，采用现代科技研究开发的中药二类新药[1]。由巴戟天、淫羊藿组成，主要成分为淫羊藿总黄酮和巴戟黏多糖，主治肾阳虚引起的支气管哮喘和慢性支气管炎。按照药物说明书，喘可治注射液应经肌肉注射给药，但作者在临床用药合理性调查时发现，临床上存在喘可治注射液雾化吸入给药的情况，而且不同患者使用喘可治的剂量相差较大，每天使用剂量2～16ml不等。为了探究喘可治注射液雾化吸入给药的疗效和安全性，作者在临床合理用药调查的基础上，开展了文献的回顾性研究，现报道如下。1资料与方法1.1.1临床合理用药调查利用医院信息系统药房管理子系统(Ver2sion110,浙江联众卫生信息科技有限公司)，进入处方查询模块，检索出2009-01-20住院患者中使用喘可治注射剂的患者用药情况。1.1.2文献回顾研究通过计算机检索MEDLINE(1966～2008-12)、中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc,1978～2008-12)和中国期刊全文数据库(CNKI，1994～2008-12)。以喘可治（英文：chuankezhi)、雾化吸入的不同表述方法(雾化、吸入、超声雾化、英文：aerosol、inhalation、nebulizationatomization等)等作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。2结果2.1.1临床用药调查结果利用医院信息系统，检索得到的2009-01-20日住院患者中使用喘可治注射剂的患者共41人，喘可治注射液给药方式大多(87.18%)采用雾化吸入，仅少部分(12.82%)患者使用肌肉注射；不同患者使用喘可治的剂量相差较大，每天使用剂量2～16ml不等，其中4例(9.18%)2ml/天，15例(36.16%)4ml/天，2例(4.19%)6ml/天，16例(39%)8ml/天，3例(7.13%)12ml/天，1例(2.14%)16ml/天。给药频率多为2次/天(68.13%)，其次为1次/天(17.11%)，较少采用3次/天(12.12%)及4次/天(2.14%)，每次使用剂量为2～4ml。喘可治注射液使用最多的科室是心胸外科。2.1.2文献回顾研究结果经检索得到6篇与喘可治雾化吸入给药相关的研究论文，全部为中文。其中1篇为动物实验研究，5篇为临床应用研究，临床研究中有2篇文献内容相同。2.1.2.1.1动物实验研究张惠勇等[2]复制了大鼠哮喘模型，以必可酮气雾剂(250μg/kg·d-1)和地塞米松(5mg/kg·d-1)雾化吸入作为阳性对照，采用双抗体夹心ELISA法测定各组大鼠肺组织匀浆中白介素4(IL-4)和γ干扰素(IFN-γ)的含量，从而探讨喘可治雾化吸入治疗哮喘可能的作用机制。结果喘可治大(15mg/kg·d-1)、中(10mg/kg·d-1)剂量组能明显升高IFN-γ/IL-4比值，与必可酮对照组相比，差异无显著性(P0105)，但优于地塞米松对照组(P0105)。提示喘可治大、中剂量雾化吸入能通过影响IFN-γ，和IL-4的含量来调节Th1/Th2细胞比例，纠正免疫失衡，达到治疗哮喘的目的。2.1.2.1.2临床应用研究在检索到的5篇喘可治雾化吸入研究的文章中，有2篇(内容相同)采用喘可治与其他药物联合雾化。王亚莉等[3-4]选择急性喘息性支气管炎及哮喘急性发作的患儿156例，随机分为治疗组(在常规抗感染止咳的基础上使用喘可治2ml加可必特1125ml氧气驱动雾化吸入)和对照组(在常规治疗的基础上加用普米克令舒015mg及可必特1125ml氧气驱动雾化吸入)，雾化吸入，早晚各1次，两组其他治疗相同。观察治疗前后咳嗽、气喘改善情况及6个月内呼吸道感染发作次数。结果治疗组患儿临床症状改善情况与对照组无明显差异(P0105)，但治疗组6个月内呼吸道感染次数和口腔念珠菌感染次数明显少于对照组。认为喘可治雾化吸入辅助治疗儿童喘息性支气管炎及哮喘急性发作效果明显，同时有增加呼吸道抵抗力的作用。其余3篇文章单用喘可治雾化吸入[5-7]，均为随机对照试验(RCTs)，试验组在常规治疗的基础上采用喘可治注射液雾化吸入治疗，对照组采用常规治疗或在常规治疗的基础上采用其他药物雾化吸入治疗。3个研究均显示，试验组疗效较对照组好，有统计学意义。各临床研究的基本特征见表1～2。3文献回顾的结果讨论3.1.1关于说明书之外用法喘可治注射液说明书中的给药方法为肌肉注射给药，国内外至今尚无雾化吸入剂面市。采用喘可治注射液进行雾化吸入治疗呼吸系统疾病超出了说明书的规定，为说明书之外的用法[8]。根据处方管理办法第14条规定：医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。虽然FDA认为对于说明书外的用法，如果是根据合理的科学理论、专家意见或临床研究试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，药品说明书之外的用法是合理的。但考虑到医生采用药品说明书规定之外的用法，一旦治疗中发生药品不良反应事件，就可能会引起医疗纠纷。保险公司也可能因此而不予报销。因此，临床医生在采用药品说明书外用法时应当非常慎重。与乱用药物不同的是，药品说明书之外的用法通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的。3.1.2临床用药调查的结果讨论调查2009-01-20住院患者喘可治注射液的使用情况发现：给药方式大多采用雾化吸入，虽然每次使用的剂量多采用肌肉注射的剂量2～4ml，但由于个别患者的使用频率较高，因此，超过说明书用量8ml/天的患者达9.18%。从单日调查的结果看，无论是给药方式还是给药剂量，医生在使用喘可治注射液时存在说明书之外用法的情况。而与医生沟通后了解到喘可治雾化吸入的用法在其他医院也非常普遍。因此，急需对喘可治注射液雾化吸入给药的疗效和安全性进行循证分析，以利于临床合理使用喘可治注射液。3.1.3讨论3.1.3.1.1喘可治注射液雾化吸入的疗效喘可治注射液雾化吸入的临床前研究对喘可治治疗哮喘的可能机制进行了研究，但却对药物疗效未述及。研究表明，气道炎症、支气管高反应性和反复可逆性气流阻塞是哮喘的主要特征，因此，哮喘治疗药物是否有效在于药物是否有助于消除气道炎症、降低支气管高反应性和是否具有支气管扩张作用。而该研究对这些疗效均未进行描述。从临床应用研究的结果看，所有的研究均显示喘可治雾化吸入给药具有很好的临床疗效。但这些研究在试验设计如随机、盲法、分配隐藏等方面均存在问题，评级均为C级，属于低质量研究。有研究显示，不隐藏分配方案将直接导致选择性偏倚。因此，虽然这些临床研究均显示喘可治注射液雾化吸入治疗呼吸系统疾病具有很好的临床疗效，但是由于文献质量普遍低下，存在选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的高度可能性，直接影响了结果的可靠性[9]。在对照组的治疗方案设计上，有些研究也缺乏与治疗组的可比性。比如，治疗组给予氧疗或雾化治疗，而对照组未进行氧疗或雾化治疗，因此，无法排除氧疗和雾化吸入治疗本身在治疗中的作用。从病例入选上，尽管都采用了公认的诊断标准，但入选病例疾病严重程度存在较大差异；另外，虽然基础治疗主要为抗感染治疗，但均不甚相同，这些都会影响基线的可比性。从试验设计上看，所有试验均采用基础治疗，而喘可治注射液雾化只是辅助治疗手段，要得到喘可治雾化吸入疗效的确切结论，需要纳入较多病例，而目前检索到的单个临床研究样本量均较小，缺乏有力的证据证明喘可治雾化吸入治疗的有效性。从文献回顾和临床实际使用调查的结果看，用喘可治注射液直接代替雾化吸入剂型进行雾化治疗，存在用药剂量的问题。雾化吸入疗法将药物经雾化后吸入呼吸系统，在局部聚集成较高浓度，并直接作用于气道表面的感受器或靶受体而迅速发挥药理作用，理论上应比全身给药的剂量要小，但前提是药物对减轻气道阻力、炎症等方面有直接作用。而喘可治注射液主要功效为温阳补肾，中医认为：肺为气之主，肾为气之根，肺为金，肾为水，金能生水，肺肾之阴相互滋养，故补。现代药理研究发现喘可治可通过下丘脑对神经-内分泌-免疫系统发挥多环节调节作用，能改善机体免疫功能，是通过整体调节而发挥治疗哮喘的作用[10]。因此，局部给药疗效可能不如全身给药疗效。目前的临床研究资料采用喘可治注射液雾化吸入给药的剂量从2ml/天～8ml/天不等，基本参照肌肉注射给药的剂量，在药物经济学上并无优势。在同等剂量下，雾化吸入和肌肉给药的效果孰优孰劣，也缺乏相关研究。需要设计有直接药效学结果的雾化吸入给药和肌肉给药的临床前研究，对疗效进行比较。3.1.3.1.2喘可治注射液雾化吸入的安全性经鼻腔给药制剂中的主要成分、防腐剂和添加剂(如增溶剂、促吸收剂)均对鼻腔有一定的刺激症状，有些物质甚至会抑制鼻纤毛输送系统，造成纤毛不动症[11]；如果选择不恰当的药物进行雾化，可能其局部的致炎作用明显高于抗炎作用；同时雾化吸入可能增加将感染带入呼吸道深部和交叉感染的机会，故需注意雾化液的无菌和雾化器的消毒[7]。雾化吸入后痰液稀释膨胀，可能使原来呈部分阻塞的支气管狭窄进一步加重。因此，有学者提出：喷雾给药的有效性和安全性尚缺乏足够的证据，应该谨慎地选择喷雾给药[12]。从检索到的文献中，仅有1篇研究提及未见明显不良反应，其余文献均未述及。另有2篇文献对用药后6个月的情况进行了随访，认为使用喘可治雾化吸入与普米克令舒(布地奈德)雾化吸入相比，能减少支气管炎再发和口腔霉菌感染的发生率。喘可治注射液雾化吸入的安全性尚需要更多的临床试验来进行验证。综上所述，雾化吸入给药用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气管炎和肺炎等呼吸系统疾病具有操作简便、局部药物浓度高和副作用小的优点[13]，因而深受临床医生和患者的欢迎。但是并非所有的药物都适用于雾化吸入给药，目前指南[14]推荐的雾化吸入给药有：哮喘急性发作时雾化吸入速效β2受体激动剂和/或抗胆碱药等。而回顾分析喘可治的文献资料，尚无法证明喘可治注射液雾化吸入给药治疗呼吸系统疾病的确切疗效，对喘可治注射液雾化给药的剂量和安全性问题，喘可治雾化吸入是否优于肌肉注射给药等尚缺乏足够的研究，因此，临床使用证据不足。根据2008-12-24卫生部《中药注射剂临床使用基本原则》的要求应“严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品”。临床医生在使用中药注射剂时，要避免简单的从药品宣传资料上获取信息，而应该严格按照说明书规范用药，以避免不必要的医疗纠纷。参考文献1.沈小珩，朱伟嵘，许建中，等.喘可治注射液治疗40例支气管哮喘的临床研究.中成药，2002,24(1):36.[2]2.张惠勇，倪伟，张金福，等.喘可治注射液雾化吸入对调节支气管哮喘大鼠免疫失衡的实验研究.上海医学，2003,26(12):904.[3]3.王亚莉，方凤，陈国军，等.喘可治雾化吸入辅助治疗儿童喘息性支气管炎疗效分析.上海中医药杂志，2007,41(2):43.[4]4.王亚莉，方凤，潘志尧，等.喘可治雾化吸入辅助治疗儿童喘息性支气管炎疗效分析.中医药管理杂志，2007,15(2):133.[5]5.章茶雾.喘可治氧气雾化吸入治疗慢性肺部疾病疗效观察.浙江中医杂志，2008,43(4):244.[6]6.高桂丽，缪红英，俞慧仙.有效吸痰配合中药雾化吸入在COPD患者呼吸道护理的应用.中国中医急症，2008,17(6):861.[7]7.姚洪波，李旭芳，柳洋.喘可治注射液雾化吸入佐治毛细支气管炎30例疗效观察.中国误诊学杂志，2005,5(5):902.[8]8.张波，李大魁，杨晓.“药品说明书之外的用法”的若干问题及对策.继续医学教育，2006,20(28):86.[9]9.JüniP,AltmanDG,EggerM.Syste