妊娠期急性肾损伤的处理策略

妊娠期急性肾损伤的处理策略妊娠期急性肾损伤（acutekidneyinjury,AKI）是危及母婴生命的高危产科疾病之一，有报道显示其导致的孕产妇死亡率可高达16%——42%.在发达国家与发展中国家，其发生率、病因等存在较大差异。随着围产期管理水平的提高，妊娠期AKI的发生率逐年下降，我国资料显示约为0.05%,发达国家在0.01%左右。尽管妊娠期AKI的发生率较以往有所下降，但是一旦发生则有很高的母婴死亡率，需要引起我们的高度重视。有报道显示约1%严重子痫前期（PE）及3%——15%溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP）综合征患者合并AKI.AKI是常见的临床综合征，主要表现为肾功能的快速下降及代谢废物的蓄积。2012年改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织关于AKI临床实践指南指出：48h内血清肌酐升高绝对值≥26.5pmol/L（0.3mg/dl）；或较基础值升高為50%（增至1.5倍）或尿量小于0.5ml/（kg?h），超过6h即考虑为AKI.妊娠期AKI—旦发现即应在一般处理的前提下，按不同病因进行积极的有针对性的治疗。一、妊娠期肾脏特点妊娠期肾脏增大，长度增加约1——1.5cm,重量增加约20%.镜下可见血管和间质容积增加，肾小球体积增大，循环血量增加30%,心排出量增加30%——40%,肾小球滤过滤（GFR）在妊娠4周即明显升高，9——11周达到高峰（较妊娠前增加40%——60%），并维持到36周。妊娠期血清肌酐、血尿素氮和血尿酸水平均低于非孕期，当三者分别超过70.7μmol/L、4.64mmol/L和268μmol/L应视为异常。妊娠晚期由于GFR滤过率增加，24h尿蛋白也从60——90mg增加到180——250mg.当24h尿蛋白超过260mg时，则被认为异常。妊娠期间血液呈高凝状态，血小板数量增加、功能增强，β-血栓球蛋白、纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加，纤溶系统活性降低，胎盘可分泌凝血物质，故容易发生局限性血管内凝血和微血栓。由于妊娠期间肾脏负担加重，原有慢性肾脏病患者妊娠时较正常人群更易发生AKI,轻度肾损伤（血清肌酐124μmol/L）的妊娠患者，如妊娠初期未出现严重的高血压及蛋白尿，则整个妊娠过程中发生AKI的比例较小，而中、重度肾损伤（血清肌酐124μmol/L）的妊娠患者发生AKI比例明显增加。因此，临床上应严格掌握慢性肾脏病患者的妊娠指征。二、妊娠期急性肾损伤的病因及生物标记物妊娠期AKI的病因复杂，其发生时间及常见原因，如图1所示。孕早期常见于感染性流产导致的败血症或严重的妊娠反应剧烈呕吐引起的脱水；中、晚期多见于胎盘早剥、宫内死胎延滞、严重宫内出血或DIC、脓毒血症、PE和子痫等；血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy,TMA）、妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverinpregnancy,AFLP）等也常引起妊娠期AKI.总之，缺血和重症感染是妊娠期AKI的主要原因。高血压及蛋白尿可预示妊娠期AKI的发生，一些新的生物标记物如胱抑素C（cystatinC,CysC）、肾小管损伤因子-1（kidneyinjurymolecule-1,KIM-1）、中性粒细胞明肢酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-assocliatedlipocalin,NGAL）、白细胞介素-18（interleukin-18,IL-18）、N-乙酰屮-D-氨基葡萄糠苷酶（N-acetyl-betaD-aminoglycosidaseenzymes,NAG）等6也有助于预测妊娠期AKI的发生。三、妊娠期AKI的处理策略对于妊娠期AKI的处理是非常复杂的，处理不当将会危及母亲及胎儿的生命。由于缺乏随机对照试验，通常都是基于经验治疗。妊娠期AKI的处理涉及多个学科如产科、肾科、新生儿科以及其他相关学科，各学科积极配合治疗能提高母婴的救治率。（一）一般处理原则1.尽早祛除病因，纠正可逆因素，包括输血、扩容，纠正血容量不足，处理休克和感染等。2.维持体液的平衡，每日大致的进液量可按前曰尿量加500ml计算。3.纠正酸碱失衡及电解质紊乱。4.补充营养以维持机体的营养状况和正常代谢，有助于损伤细胞的修复和再生，提高存活率。5.对于内科综合治疗无效的重症患者应及时给予血液净化治疗。6.根据病情变化及时把握分娩时机。（二）不同病因AKI的处理1.妊娠相关血栓性微血管病（TMA）：TMA是一组急性临床综合征，以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。妊娠相关TMA属于继发性TMA,约占TMA的8%——18%,并且具有很高的死亡率。包括PE、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒综合征（HUS）。（1）子痫前期（PE）：PE是指在妊娠前无高血压病史的患者，在孕20周后出现的高血压且伴有蛋白尿、水肿、凝血功能及肝功能的异常，通常发生在初产妇中。本病发生率为2%——7%,其中2%——12%的PE患者可能发生HELLP综合征。此病能导致和肾脏血流量的下降，GFR平均下降25%.但是，在少数情况下会出现肾功能的重度下降，有时甚至发生肾小管及肾皮质的坏死。由于肾小管分泌减少，子痫前期患者血清尿酸水平升高，且血尿酸水平与肾脏的损害程度成正相关。最近的一项研究显示血尿酸可以准确预测妊娠高血压患者存在PE及其严重程度，因此，血尿酸也被认为是子痫前期的标志物。还有研究证实可溶性血管内皮生长因子受体（sFIt1）和内皮糖蛋白水平的增高与PE的肾脏病理改变相关。Machado等提出假说，sFIt1和内皮糖蛋白的升高抑制了血管内皮生长因子的活性，引起内皮功能障碍，导致高血压和蛋白尿。PE相关AKI在分娩后迅速消退，2——4周即恢复正常。产后一般不留后遗症。但病理表现为局灶节段性肾小球硬化者预后相对较差。治疗上，对于轻至中度的PE患者，即血压140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、蛋白尿500mg/24h、肾功能正常、血尿酸268pmol/L及不足以诊断HELLP综合征条件的，应给予卧床休息等对症治疗直到妊娠37周以后。对于重度PE患者，有研究报道，若妊娠24周，继续妊娠对胎儿存活无益，并且会增加妊娠者并发症的风险，因此，建议终止妊娠；妊娠24——37周的患者，在给予母婴监测、血压控制、糖皮质激素促进胎肺成熟及硫酸镁抑制癫痫发作的治疗措施下，可继续妊娠到37周；若妊娠37周，应终止妊娠。无论哪种情况下，一旦发生患者病情加重、子痫及胎儿窘迫者，均应立刻终止妊娠[w].巳有几项试验研究表明使用阿司匹林预防PE,特别是在高危人群中，巳显示出有一定的作用，但是，最近一项随机试验未能证明在妊娠12周时开始口服阿司匹林100mg/日能获益11,其确切疗效仍需进一步研究证实。（2）溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP）综合征：妊娠期高血压患者同时并发HELLP综合征，多见于重度妊娠期高血压疾病患者中，发病率约为10%.典型的临床表现为在妊娠期高血压疾病的基础上出现右上腹部的不适，黄疸及牙龈出血等。急性肾衰竭是本病的常见并发症之一。实验室检查可见贫血、网织红细胞升高、外周血涂片可见到破碎的红细胞、血清乳酸脱氢酶（600U/L）是溶血的敏感指标之一，还可有血小板下降（100x109/L）、谷草转氨酶（為70U/L）及胆红素升高（12mg/L）等。有20%患者在产后24——48h仍存在HELLP综合征，亦有患者血小板减少在分娩后持续4d以上。治疗如同重度PE—样，应尽早终止妊娠，并给予积极的对症支持疗法。有建议使用糖皮质激素治疗血小板减少和肝酶的增高，但需要进一步证实。（3）血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：TTP的典型表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、肾脏损害、神经精神异常、发热等五联征。妊娠相关TTP主要发生在产前，通常在妊娠24周内，可以是新发生的或者复发（既往有TTP病史）。其病因主要是缺乏血管性假血友病性因子（vWF）多聚体裂解蛋白酶（ADAMTS13），可能与先天遗传因素或是存在抗ADAMTS13自身抗体有关。虽然ADAMTS13缺乏也会导致DIC、HUS、PE及HELLP综合征，但是严重缺乏者（ADAMTS135%）只存在于TTP中。对于TTP的治疗，主要应用血浆置换疗法，除非合并PE,否则不需立刻终止妊娠。血浆置换越早越好，即使不能完全确诊，试验性行血浆置换的益处也远大于TTP并发症的风险。起始血浆置换应每日进行，每次置换1.倍血浆容量（60——70mL/kg），直到连续3d血小板150x109/L及血清乳酸脱氢酶水平恢复正常，继续逐渐减量应用到两周。如果TTP发生在妊娠前3个月，血浆置换应持续到分娩结束，置换频率按照血小板计数及血清乳酸脱氢酶的水平调整。对血浆置换无效的患者，应尽早终止妊娠。出现肾功能不全的患者，应行血液透析治疗。最近一项回顾性研究显示，153例妊娠期TTP患者应用利妥昔单抗后，活产率为60%,早产率21%,2.3%出现先天性畸形。尽管利妥昔单抗在短期内对于新生儿似乎是安全的，但是其长期影响现在还不得而知，仍需进一步研究证实。遗传性TTP患者再次妊娠未预防性血浆置换治疗其复发TTP的几率几乎为100%,在妊娠前三个月应开始预防性血浆置换治疗。而获得性TTP有严重ADAMTS13缺乏的患者再次妊娠复发率也达20%,对于这类患者，当ADAMTS1310%或血涂片中明确发现破碎红细胞时，应当尽早开始预防性血浆置换治疗。（4）溶血尿毒综合征（HUS）：HUS表现为肾衰竭、血小板减少和微血管病性溶血性贫血（可找到红细胞碎片）三联征。HUS分为典型和非典型两类。典型的HUS主要由产生毒素大肠埃希杆菌0157:H7感染，导致血管内皮损伤。非典型HUS被证实与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即补体因子H（CFH）、补体因子I（CFI）和膜辅助因子蛋白（membranecofactorprotein,MCP）缺乏或是存在自身抗体，对补体旁路途径的异常调控，导致膜攻击复合物形成，继而损伤内皮细胞。此外，由于感染及失血也能导致补体旁路异常，可以出现产后HUS.HUS及TTP都属TMA范畴，其TTP更易出现神经系统症状，HUS则容易出现肾脏受损，故可以加以区分。对于HUS的治疗同TTP,主要依靠血浆置换去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的细胞因子或自身抗体，并能补充正常止血所需的vWF.但在临床上需对其疗效进行定期评估，现行的血浆置换治疗HUS的疗效评估可能不是最佳的，例如，对于血浆抵抗HUS的评估是根据经过3——5次血浆置换后，血小板数量未增加、血清乳酸脱氢酶水平未下降。但是血小板数量的改善并不与肾功能恢复平行，因此有学者认为，应当将经过3——5次血浆置换后血清肌酐未下降25%也纳入到血浆抵抗HUS的评估标准中。如果无法进行血浆置换，在患者无容量过负荷或高血压的情况下可给予血浆输注（首次30——40ml/kg,而后改为10——20mL/kg）。约有80%妊娠HUS患者肾功能在经过血浆治疗后不能恢复，因此最近有人提出应用Eculizimab治疗HUS.Eculizimab是人源单克隆IgG,能够抑制C5裂解形成C5a和C5b,阻止膜攻击复合物的形成，所以Eculizimab可以阻止3条补体通路的活化。尽管目前已有应用Eculizimab治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿妊娠患者的报道，但是尚缺少应用于妊娠HUS治疗的研究。2.妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：是产科的急性并发症之一，其发病率约为1/7000——1/20000.目前病因未明，推测与妊娠晚期激素变化引起的脂肪酸代谢障碍有关，大量胎儿的脂肪酸释放入母亲体内，过量的长链脂肪酸沉积在肝组织内，导致母亲肝功能损伤。本病起病急骤，病情凶险，常造成多器官损伤，死亡率曾高达75%——85%.AFLP处理时机的早晚与本病的预后密切相关。近年来，由于认识的提高、早期诊断、及时终止妊娠，母婴死亡率巳分别降低至12.5%和15%.本病临床主要表