姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展

姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展综述姜黄素姜黄(curcumalonga)是一种多年生的姜科姜黄属草本植物，在亚洲热带地区广为种植，其根茎可以用于调味，上色食品及染料中，可以分为秋姜黄和春姜黄，其粉末谓之姜黄根粉，也可以作为医用。姜黄素(curcumin)是从姜黄(curcumalonga)根茎提取的一种酚性色素,其色泽稳定且毒性很低，国外从７０年代就有了对其药用价值研究的报道，近几年,又有一些新的药理作用被发现。姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇﹑乙醇﹑丙二醇；微溶于水，在中性PH中不稳定，降低PH值可显著增加姜黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度较低，多数水溶液中的实验是在小于50μmol·L-1的浓度下进行的。姜黄素概述ShyamS.Sharma等证实大鼠采用腹腔注射途径吸收后血药浓度高于口服途径，在大脑中动脉阻断致脑缺血(MCAO)后腹腔注射发现脑组织中药物浓度显著升高，当加用1％吐温80作为其溶剂可明显提高其吸收能力。吸收分布及血药浓度Pan等报道，给小鼠腹腔注射(ip)0.1g·Kg-1姜黄素，15min血浆姜黄素含量约为2.25mg·L-1,1h时肠道﹑脾﹑肝﹑肾组织中的姜黄素含量分别为177.04μg·g-126.06μg·g-126.90μg·g-17.51μg·g-1脑组织中药物浓度可达0.41μg·g-1。Ireson从肠和肝微粒体当中鉴别出姜黄素—葡萄糖醛酸，在肠﹑肝细胞液的姜黄素代谢物中发现姜黄素—硫酸结合物，四氢姜黄素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠的结合程度是人大于鼠，而和肝的结合程度则相反。消除（代谢和排泄）脑缺血再灌注损伤所谓缺血再灌注损伤(I/R)是指机体器官缺血一定时间后再恢复血液灌注,组织损伤反而进行性加重。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤,而恢复脑组织血液灌注后的再损伤是难以避免的,目前人们所关注的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注损伤的发生。机理1细胞内钙超载学说;2兴奋性氨基酸大量释放学说;3氧的自由基(OFR)大量生成学说;4ＮＯ的合成及内皮素的作用学说;5NMDA受体学说；6能量代谢失衡学说；7细胞凋亡学说。机理动物实验已经证实,在脑缺血的极早期,局部神经元蛋白合成停止,神经元发生去极化,钙离子内流导致兴奋性氨基酸-谷氨酸大量释放,而后者又加剧钙离子内流和神经元去极化,导致Ｃａ2+超负荷,引起OFR增多。机理脑缺血时,兴奋性氨基酸大量释放过度激动NMDA受体引起受体门控Ca2+通道大量开放细胞内Ca2+增加Ca2+与钙结合蛋白结合可激活神经元内NOS而使NO合成增加。NO通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝化DNA以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途径,而发挥其神经毒性作用。姜黄素和脑缺血再灌注损伤治疗原则1自由基清除剂和抗氧化剂；2Ca2+拮抗剂和通道抑制剂；3控制缺血/再灌注损伤诱因；4吸入和静脉麻醉药等等。而姜黄素则是主要作用于自由基清除剂中的酶类清除剂以及一些其他途径。1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XD/XO)在I/R中,有很多因素可导致活性氧自由基家族(ROS)大量产生。再灌注后，通过一系列级联反应加快XD向XO的转化，继而产生大量ROS特别是超氧阴离子(O2.--),而后者能直接产生神经毒性。1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XD/XO)200mg.kg-1姜黄素能有效减少I/R中XD向XO转化，通过减少XO活性进而减少过量的自由基(FR)对脑的神经毒性。2姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶(GPX)正常体内分子氧代谢：1为氧化磷酸化还原为水；2电子传递成氧FR后被SOD和GPX还原成水。I/R时，前者过程减弱，后者增强但SOD及GPX活性降低，不能及时清除OFR，而使OFR增多。2姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶(GPX)缺血再灌注后,复方姜黄素胶囊低、高剂量组都具有升高缺血灌注大鼠血中SOD含量，二者相比无统计学差异。而300mg.kg-1姜黄素能够明显提高SOD及GPX的含量，恢复其活性，这可能是因为姜黄素提高了SOD和GPX的基因转录水平。3姜黄素和丙二醛(MDA)当脑I/R组织中OFR生成过多后，其引发的脂质过氧化反应增强，引起细胞膜和线粒体膜和溶酶体膜结构变化，引起大量Ca2+内流超载和能量代谢障碍及溶酶释放，最后引起细胞结构和功能的改变。脂质过氧化对细胞膜的脂质双分子结构的氧化破坏作用是非常明显的，若能减弱或抑制这种作用,则可保护正常细胞免受损害。3姜黄素和丙二醛(MDA)作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸反应的代谢产物,MDA能反映体内脂质过氧化水平。(200-300)mg.kg-1姜黄素能有效抑制MDA的升高，减轻由氧化应激所致的脂质过氧化反应。3姜黄素和丙二醛(MDA)有报道以脂质氧化时产生丙二醛为指标,用NIH小鼠作试验,发现姜黄素对脑、心、肝、肾、脾等组织都有显著的抗氧化作用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。因此，姜黄素可作为一种细胞抗氧化剂,对脑、心、肝、肾、皮肤等重要脏器及组织起保护作用。4姜黄素和一氧化氮(NO)有研究表明，大鼠脑缺血45min其脑组织中的NO的含量明显升高，再灌注4h达高峰，再灌注8h又开始下降，说明NO参与了大鼠急性脑缺血再灌注损伤。可能与缺血时ATP耗衰，能量代谢障碍和CAMP依赖性蛋白激酶活性下降，使NOS脱磷酸，NOS活性增强有关.姜黄素及其衍生物能够明显清除由神经性NOS诱导产生的NO，减少由NO通过与一些含铁的酶形成复合物、生成过氧化亚硝酸盐而发挥其神经保护作用。4姜黄素和一氧化氮(NO)而另一种观点认为，ＮＯ有维护脑血流量,抑制血小板聚集和白细胞粘附的作用。ＮＯ又可阻断Ｎ甲基Ｄ天门冬氨酸盐(ＮＭＤＡ)受体，阻止细胞内Ｃａ2+的增加。有实验结果表明:缺血再灌注大鼠模型组血液中ＮＯ含量比伪手术组低。而姜黄素能升高血液中ＮＯ含量，从而对大脑发挥保护作用。4姜黄素和一氧化氮(NO)NO在脑I/R中的作用可能具有两重性，它是精氨酸通过三种NO合酶(NOS)代谢而成，缺血时，神经性NOS产生的NO增加并结合活性氧产生过氧亚硝酸盐破坏神经细胞；诱导性NOS亦增加并产生毒性；而内皮性NOS产生的NO能够扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。MoneadaS支持上述观点，NO是细胞间的信使，但他认为绝大部分信息涉及神经性NOS的表达。5姜黄素和脑组织钙含量有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超载及其所触发的一系列有害代谢是导致神经细胞死亡的“最后共同通路”。实验发现,姜黄素可显著降低脑组织钙含量,从而发挥对大脑的保护作用,减轻脑损伤。6姜黄素和肿瘤坏死因子TNF大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的TNF-α显著增加，再灌注4h达高峰，8h又开始下降，即TNF-α在脑缺血再灌注后表达增强，提示TNF-α可能参与了脑缺血再灌注损伤的过程。姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中的TNF-α减少,这可能也是姜黄素预处理后对水肿大脑产生保护作用的机制之一。7其他研究发现姜黄素可以减少shiga毒素诱导的上皮细胞凋亡或坏死,这种细胞保护作用与细胞内HSP70的表达增加有关。可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因子诱导HSP70的表达。临床研究应用大部分研究都集中在动物试验上，而临床病例研究则较少。谭华等从临床上报道加用姜黄素对脑梗死患者血浆超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)的影响，发现其有提高SOD及降低MDA作用。李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出血患者用相同指标观察疗效，发现其有提高SOD及降低MDA并减轻了脑水肿的发生。结语综上所述,姜黄素防治脑I/R有一定疗效,其作用机理主要是通过提高内源性清除ROS系统如SOD和GPX的活性,阻断自由基连锁反应与抑制脂质过氧化反应，作用于一氧化氮合酶途径等等来实现的，这为进一步研究奠定了基础。结语随着对脑I/R机制的深入研究,姜黄素的作用机理需进一步从基因水平上阐明。目前的研究报道多处于实验研究阶段,临床研究报道较少,有待进一步加强临床研究及其与实验研究的联系,以有利它在临床上广泛的应用。