发育毒理学

发育毒理学研究环境化学因素与疾病和健康关系是毒理学的重要任务之一。目的→评定或预测有害因素→人群的安全性或危险性高浓度急性暴露→健康损害→评定低浓度慢性暴露→健康损害→评定人群毒理学（populationtoxicology）★运用毒理学的原理与方法，研究人群在生活和工作环境中所暴露的有害因素（物理、化学或生物因素）所致的有害效应、健康危害及其机制的一门毒理学分支学科。人群毒理学的目标★：研究人群所暴露的有害因素种类及其毒作用规律，评估其危害，预防生活和工作环境中有害因素对人群健康产生有害作用。难点与重点：化学物混合暴露，交互作用的特殊危害性。困难：暴露―（潜伏期、环境、个体影响因素？）→发病人群毒理学的主要研究内容：暴露评价（exposureassessment）效应评价（effectevaluation）效应验证（effectverification）人群暴露评价定期或不定期→抽取代表性样本人群→监测或调查某些特征→评定或预测外源化学物对暴露人群的安全性或危险性。人群暴露评价→环境健康风险评价和人群流行病学研究中的重要组成部分。暴露评价的关键—剂量及其决定因素二、暴露评价的环境监测★环境监测（ambientmonitoring，AM）：指通过对人类和环境有影响的各种外源化学物的量进行检测，为环境暴露人群的监护、化学物的管理及污染治理等工作提供基础和保证。人群毒理学研究的重要目的就是提出安全的暴露限值。制订环境和职业暴露限值的关键之一是暴露评价的准确性和一致性。反复随机采样，反复测定，组的平均值的比较。环境监测优点：可用于暴露途径的定量分析；技术花费较小，对人无损伤性；监测人群大；可以确定时间、空间和操作之间的关系；分析的干扰因素和变异性都要小于生物样本。为保证采样和分析准确可靠，环境监测全过程要按照SOP进行：采样方法、采样时间；样品处理和贮存；分析方法和计量技术、检测的范围、准确性和精密度、偏差和检出限；质量控制；干扰因素控制等。三、暴露评价的生物监测★生物监测（biologicalmonitoring，BM）：指在一段时期内，通过定期地检测人体生物材料中有害化学物或其代谢物的浓度或由其所致的生物效应水平，以评价暴露人群摄入和吸收有害化学物的程度及可能的健康影响。目的：了解采集生物样本时机体暴露于外源化学物的剂量及其所致的生物效应水平。生物监测以评价暴露者暴露水平为中心，其检测具有系统性、连续性的特点。生物监测通过内剂量评定外源化学物对健康的危险性。生物监测优势：反映机体总暴露量；反映机体内剂量或生物效应剂量；体现个体间差异，利于发现和确定易感者；生物监测的综合性：反映暴露剂量、内剂量、外源化学物交互作用的生物效应。生物监测的类别：测定生物材料中外源化学物及其代谢产物的含量，如尿、血及头发中铅、汞、砷，苯作业工人尿中的酚含量等；测定生物材料中外源化学物引起的生物效应标志，如尿中δ-氨基-γ-酮戊二酸（δ-ALA）含量、血中锌原卟啉（ZPP）水平、DNA-DNA交联和DNA-蛋白交联等的测定；活性化学物与靶分子相互作用产物量的测定，如血碳氧血红蛋白、尿中巯基尿酸、尿中DNA降解产物8-OHdG等。生物监测的影响因素：摄入量：个人卫生习惯、通气量、职业性暴露、非专业性暴露；体内代谢过程：酶活性、其他化学物、生物学变量（体重、体质、怀孕、疾病、免疫状态等）；测定方法：必需灵敏度高、特异性强并且有实用价值；采样时间：对于生物半减期很长的外源化学物，生物样本的采样时间无严格要求；而对于生物学半减期短的化学物的采样时间却很重要，一般采样时间常安排在暴露期间、暴露末或次日。生物监测个体评价须考虑的混杂因素：肝脏的损伤：某些药物的摄入、饮酒、吸烟可能影响外源化学物的生物转化；混合暴露：外源化学物之间的反应，即一种化学物影响另一种化学物或原形化学物影响代谢物；个体差异：个体对外源化学物的易感性不同，即使生物监测结果低于生物暴露限值也不能保证所有个体都没有有害健康效应产生。应将所得的结果与合适的参考值进行比较，如可将近期暴露数据与该个体前期暴露数据（基线值）相比较。四、混合暴露评价化学物间的联合作用是一个极为复杂的问题，有可能是相加作用或拮抗作用，也可能是毒性剧增的协同作用。暴露评价大多数关注于单一污染物对人体健康的影响，难于或少于探讨多种化学物同时暴露对人体所带来的健康风险。未知化学物众多，暴露条件瞬息万变，联合毒性试验违背“3R原则”等。计算毒理学（computationaltoxicology）的发展为混合暴露评价提供了可能。计算毒理学是一种高效、高通量地进行化学品风险预测与管理的技术，其核心是基于计算化学、计算生物学等方法，构建计算机模型，为筛选和评价化学品的环境暴露、危害和风险性提供高通量的决策支持工具。五、基于暴露组学的暴露评价Wild于2005年首次提出暴露组（exposome）的概念，以改进暴露评价在病因学研究中的作用。（一）暴露组学及其暴露评价方法暴露组是指从受精卵开始，贯穿整个人生的环境和职业暴露（包括生活方式等因素）；暴露源包括外源（污染、辐射、饮食等）和内源（炎症、感染、微生物等），包括对化学性、物理性、生物性等应激物的暴露。基本特征：①贯穿人的一生；②探究混合暴露影响；③强调环境因素。暴露组学（exposomics）：关于暴露组的科学，研究暴露组以及暴露组对人类疾病过程影响的学科，其关注个体一生中所有暴露的测量及这些暴露如何与疾病建立联系。关键：可以准确地测量暴露和暴露的影响。建立基础：①可以识别影响个体健康的具体或一系列的详细的暴露；②通过高通量技术建立明确的生物标志物；③确定内外暴露源。其发展依赖于其他学科的发展（如各种组学）。（二）生物标志在暴露组学中的应用暴露组是高度变化和动态的，贯穿个体的一生。健康效应与暴露密切相关，但由于暴露的复杂性和检测方法的局限性，很难测量具体的暴露。暴露组学在大队列研究中可以用生物标志来理解环境因素与疾病的关系。以生物标志为中间体的机制，即“中间相遇”原则(暴露—中间标志物—疾病)可以识别暴露和疾病的可能关系。调查暴露和疾病的关系；探寻暴露和产生早期影响的生物标志的关系；评估疾病结果和中间的生物标志、组学标志的关系。第三节人群暴露效应评价对暴露于某一特定有害因素所引起的机体改变的健康意义进行评定，以确定有害效应，同时应考虑个体之间对危险因素易感性差异的影响。一、基于毒作用机制研究的效应评价人群暴露效应评价主要基于毒性机制与方法学研究。如地方性氟暴露人群毒性效应方面的研究;生物学标志的研究有助于早期识别外源化学物的生物学效应和易感人群，从而有利于外源化学物的危险度评估，也用于发病机制和防治效果研究。二、基于生物暴露限值的效应评价生物暴露限值（biologicalexposurelimit，BEL）研究是进行剂量-反应关系之暴露效应评价的主要途径之一。生物暴露限值：指人群暴露于外源化学物后，未产生有害效应时，机体内存在的外源化学物和/或其代谢物的最高容许含量，或由它们所致的无害性效应标志的最高容许水平。在生物暴露限值以下，95%以下的暴露者的健康不会受到损害，同时也表示此种条件下经各种途径暴露某化学物的总暴露水平是容许的制订生物暴露限值一般采用两种途径：对经呼吸道吸入为主的外源化学物，可按暴露空气中最高容许浓度下生物监测标志的相应值为依据；研究生物监测标志变动与健康关系，即以内剂量与健康效应的关系为依据。制订生物暴露限值的原则是“在保障健康的前提下，做到经济合理，技术可行”，即安全性与可行性相结合。三、基于毒性通路的效应评价毒性通路（toxicitypathway）是指细胞的反应通路，当其紊乱到一定程度时会导致机体的损害效应，一般包括从细胞膜受体结合到基因表达的一系列分子事件，甚至包括细胞层面的反应如细胞增殖或凋亡。一、暴露引起疾病的因果关系的总体判断★化学物暴露和疾病发生的时间顺序a)化学物的暴露应该在疾病发生之前，暴露和疾病应有合适的间隔潜伏期。化学物暴露和疾病关系的强度b)流行病学的人群调查得出的相对危险度（relativerisk）增高，并达到统计学意义。c)范例是丹麦全国出生队列的一项巢式病例对照研究——“注意力缺陷/多动症和儿童期自闭症与产前暴露于全氟烷基物质之间的关联”。化学物暴露和疾病关系的可重复性d)不同的研究人员在不同的时间、地点、人群中重复观察到类似的结果。化学物暴露和疾病关系的合理性和特异性e)化学物暴露导致疾病的机制可由生物学理论作出合理解释，化学物暴露和疾病发生关系符合现代医学知识。疾病在特定的人群中和特定的环境中发生。化学物暴露和疾病关系的剂量-反应关系f)随着化学物暴露剂量的增大，人群疾病危险性也随之增加，因果关联的强度增大，存在着剂量反应关系。化学物暴露和疾病关系的实验证据g)干预性的人体研究，对照双盲随机实验，表明化学物暴露和疾病的关系的存在，支持因果关系的建立。二、暴露病因与疾病效应关系的确立长期低浓度外源化学物暴露与慢性中毒健康损害a)流行病学方法进行调查研究。外源化学物暴露与群体性健康损害b)流行病学的现况调查方法和暴露对照调查方法予以认定。同时与相应的对照区进行比较。外源化学物暴露与个体健康损害c)原则上体内负荷要超出一般人群或者对照人群的统计上限值（大于99%）。i.化学物的暴露证据（强度、时间、频率）；ii.化学物的毒性、中毒作用剂量；iii.患者症状与该化学物暴露的毒性是否一致；iv.患者症状与化学物暴露的时间关系、暴露停止，患者的症状是否减轻或消失；v.能排除的其他原因导致患者的疾病，进行综合判断。外源化学物污染事故与健康损害d)检测污染物的浓度、排放强度、人体内的污染物负荷及健康损害指标等。三、如何对化学毒物暴露人群进行暴露评价？a)环境检测b)生物监测c)混合暴露d)暴露组学四、如何确定化学物暴露与健康损害之间的因果关系？a)有明确的外源化学污染物并可检测；b)暴露人群体内可检出超过非暴露人群的明确污染物；c)暴露人群健康出现外源化学物特异性效应和严重的非特异性效应，并经过动物实验和医学证明；d)污染区动物也可发现有类似的健康损害表现；e)环境中该化学物的含量及体内负荷是决定外源化学物暴露人群健康损害程度的关键。