单齿P-手性基因的联萘磷的合成和评价

单齿P-手性基因的联萘磷的合成和评价摘要：用对映体纯联萘酚需要经过五个步骤制备单齿P-手性基因联萘磷。这种方法假设预先的利用本团体在开发的两种方法，形成的二次氧化膦，还原叔磷氧化物使用四甲基二硅氧烷的反应产物和Ti(OiPr)4。在最后的还原步骤，只对形成更稳定的非对映异构体进行了观察。本产品采用配体钯催化苯乙烯硅氢加成反应，得到相应高产量的酒精和过量的对应体。关键字：磷化氢、四甲基二硅氮烷、催化作用、P-手性基因、硅氢加成反应不对称催化作用是一个非常强大的工具，它引起预期的高对映体纯度高价值的分子加入的行业。诱导不对称优秀对映体的立体选择性，手性二磷，如（S，S）-DIOP、（R，R）-DIPAMP，知名阿托异构的（R）-BINAP大部分已被学术研究团体所聘用。第一次工业过程中使用BINAP是由高砂国际公司在1984年生产的薄荷。设计灵感来自于这种配位体的成功，广泛的阿托异构配体在过去二十年中被如此描述。尤其是，Hayashi已制定了甲氧基磷化氢的配体家族（MOP），组织与联芳轴向手性通过异质联萘支架。同时，轴承的手性配体磷原子被开发出来。合成光学纯的P-手性基因磷类化合物古典方法的涉及一个对这样形成直径-立体异构体（磷类化合物或硼细胞磷酸矩阵的分离），或使用一个手性诱导剂如麻黄碱也称为锯割的方法。埃文斯描述了非对称的去质子化的前手性的芳基二甲基磷硼烷。在实验室进行的初步研究报告称合成的手性磷配体从联萘二苯磷获得。在这封信中，我们报告了最后研究成果：用双手性（轴向手性磷）评价单磷的合成。第一部分的合成旨在获得多样性的非对称的仲磷氧化物。我们研究团体最近报道了一个新的单釜方法，由反应的二氯苯基磷与甲基咪唑作为碱，简单提取分离产生的离子液体1-甲基咪唑氯盐。这个的BASIL过程中的启发方法（双相除酸剂，使用离子液体）施加到合成的异丙基（苯基）氧化磷（分子式1），产率为73％。创新MOP配体的路线由帕兰催化耦合异丙基苯基氧化磷1用（R）-2,2-双（三氟甲磺酰氧基）-1,1-联萘开始（获得（R）-联萘酚与三氟甲磺酸酐（1.05当量）在吡啶/二氯甲烷）反应。优化的耦合条件要求使用醋酸钯的（10摩尔％）作为催化剂，二苯基磷基丁烷（10摩尔％）作为配位体，二异丙基乙基胺（4当量）作为碱，在100°C下预热16小时，得到收率为65％无水二甲基亚砜化合物2与周围比例为1:1的两个非对映异构体（方案1）。在此阶段的合成，非对映异构体（2，和2，，）成功地通过快速色谱法分离，产量分别为30％和35％。这两种化合物2，和2，，独立的的提出三氟甲磺酸酯基团的水解。随后在粗苯酚中间体的条件下甲基化生成3，和3，，，产量分别为63％和50％。最后一步意味着减少了氧化磷的非对称的单–磷配位体。磷氧化物还原成相应的磷在文献中很大程度上被描述为使用氢化铝锂，二异丁基氢化铝，硼烷甲基硫醚，二苯硅烷，三氯氢硅。特别是，Gilheany已经研究了用不同的还原剂还原P-手性基因配体-氧化物为P-手性基因髓过氧化酶，为了避免差向异构化仅使用六氯乙硅烷。在我们继续努力寻找新的替代还原剂在一个可持续的办法，关于毒性和安全性的标准，已经在使用上面提到的方法更符合未来工业发展。据报道事实上硼盐和铝盐，以及硅烷有毒。当暴露在水或空气中时金属氢化物反应强烈放热。在自燃的硅烷气体中硅烷有可能重新分配自己。在这方面，与其他经典方法比较，有机硅代表另一种氢化物源在处理参数的安全性和易用性上具有显着的优势。有机硅是低粘度液体，溶于大部分有机溶剂，在水和空气中显示出惰性。利用这吸引人的特性，在实验室中研究1,1,3,3，-四甲基二硅氧烷（TMDS）作为还原剂对官能团的杂化能力，以评估其潜力。在我们的实验室氧化磷的还原已经被优化。最佳条件定义如下：10％（摩尔）的Ti（OPr）4，1.25当量的TMDS在60℃与10％（重量）的Na2SO4作为干燥剂的条件下反应。实验上为实现MOP配体氧化推动我们定义新的条件。氧化磷3，在一当量的四异丙氧基钛和大量过量的1,1,3,3，-四甲基二硅氧烷的甲苯溶液中，在室温下提供化合物4，的条件下处理72小时重结晶收率为30％。在其他的3，，的非对映异构体和相应的磷下进行还原，重结晶后收集到47％（方案2）。如果这两个非对映异构体3，和3，，显示两个不同的磷NMR化学位移，同一个被观察到的为相应的还原产物。这一点被另一个分析技术所证实。事实上，这两种分子4，和4，，结晶并通过X-射线衍射分析，磷原子的结构被清楚地鉴定为两个异丙非对映异构体。不幸的是，透视研究表明还原3，和3，，个得到了相同的产品，并具有相同的立体化学构型。一个完整的倒置的磷组态发生在还原步骤过程中，得到了最稳定的基板构造。为了控制这种现象不是由于异丙基取代基的存在，还用以下相同的合成方法制备了环己基衍生物（方案3）。由环己基图案的每个步骤中的转化率和分离产率，得到相似的结果。在还原步骤中注意到相同的观测，产品6，和6，，的磷NMR的化学位移是不同的，而对于7，和7，，观察到同样的结果。X-射线分析证实了在还原过程中的步骤一个独特的非对映异构体的形成。（图1）图1.MOPs（R，S）-4和（R，R）-7的X射线研究因此，评估了MOP配体他们在氢化硅烷化反应中活性（方案4和表1）。在烯丙基氯化钯（II）二聚物（0.04摩尔％）和手性磷配位体L/（0.08摩尔％）。的存在下进行氢化硅烷化的第一个步骤。该调查包括市售的（R）-MOP配体（也被命名为（R）-（+）-2-（二苯基磷基）-2-甲氧基-1,1-联萘作为内部参考。在我们实验室测定的条件，（R）-MOP配体诱导适度的对映选择性为36％。这家适度的结果可以解释为温度的差异，Hayashi描述一种优异的对映选择性为92％，该反应在0℃进行。在我们的例子中，我们的配位体对温度是不敏感，配体4'和7'对映选择性（分别为91％和72％）令人满意。这一转变是选择性的，由于只形成有支链的甲硅烷基化的衍生物。手性醇（S）来自氧化的甲硅烷基衍生物，由GC分析和共注射参考确定。诸如此类的手性磷是相同的。这些结果说明这是受接近的钯的配位体的萘环的影响，与文献数据一致。从前面的结果，Hayashi假设，苯乙烯的氢化硅烷化过程中的对映体选择性涉及联萘骨架中的两个萘环之间的二面角这是由2-取代基空间位阻的膨松度控制。在这项工作中，二面角-OMe的基团无法控制，这些值是不同的（化合物479.9984.94R-MOP，and89.93THE7），作为一个结果对映体选择性的这些角度是不相关的。然而，电子，空间位阻，和/或匹配/不匹配的环己基和异丙基的影响可以解释为更高的对映体过量。表1分离产率和对映体过量的醇后得三氯硅烷通过钯配合物催化的不对称氢化硅烷化的苯乙烯测定手性细胞的气相色谱分析柱（70℃下测定3分钟，每分钟增加了3℃，直到150℃，5分钟，在150℃）。MOP的配体（R，S）-4和（R，R）-7在硅氢加成反应的范围内产生类似的全球性影响，无论是在产量和对映选择性。另外本研究的最重要的结果是磷原子的结构的不是由不对称诱导决定。得到有效地手性仲醇最有影响的因素或驱动力肯定是轴向手性。尽管如此，这两个电子和/或空间位阻的影响似乎重要的是增加的收率和选择性。其作用机制目前正在调查中。致谢我们感谢F.Albrieux,，C.Duchamp，来自中心质谱集体（洲际弹道导弹的UMR-5246）的N.Henriques，感谢他们的援助，提供的质谱设施。