受磷蛋白心力衰竭一个有希望的治疗靶点

受磷蛋白：心力衰竭的一个有希望的治疗目标？译自CardiovascDrugTher2001；15：387-3962003年2月受磷蛋白——心力衰竭一个有希望的治疗目标心力衰竭及其治疗现状心肌舒缩活动产生的机制心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制受磷蛋白的结构特征及其生理意义用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗策略的可能性针对PLB/SERCA复合体的治疗策略结论心力衰竭及其治疗现状心脏是一个泵血器官，生理状况下其泵血功能能适应机体不同水平的代谢要求，表现为CO可随代谢率的增高而增高。机体对CO的调控通过改变三个变量来实现：（Ⅰ）心室充盈量；（Ⅱ）心肌舒缩活动的强度和速度；（Ⅲ）心率。各种原因所致的CO绝对或相对不足，统称循环衰竭；由于心脏自身泵血功能严重受损所致CO减少称为心力衰竭。引起心力衰竭的最根本的机制是心肌收缩和（或）舒张功能的原发或继发降低（心肌衰竭）。心力衰竭及其治疗现状进行性的收缩及舒张功能减退导致CO不断下降，其临床后果就是循环淤血不断加重，即所谓“充血性心力衰竭”。心力衰竭的进展中，神经－内分泌的激活起着重要的作用，它们包括SNS系统和RAS系统。当前心力衰竭的治疗主要是着眼于改善循环淤血的症状或者更高充其量也不过是试图阻断神经－内分泌的激活，来阻止左室功能的进行性下降。这些治疗药物包括ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β－受体阻断剂及所谓减轻前后负荷的药物等。心力衰竭及其治疗现状理想的治疗应该更注重根本，即改善心肌的收缩－舒张周期，尤其改善心肌的收缩功能。那么，有没有一种方法能够达到上述目的呢？我们今天所要探讨的是就是基于这样一种目标所设计的一种极有希望的方法，尽管它还谈不上成熟。要理解接下来的内容，需要对心肌是如何舒缩的以及舒缩功能是如何减退的做一了解。心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制心肌细胞的微细结构要点每个肌细胞含有上千条肌原纤维，每条肌原纤维沿长轴出现规律的明暗交替（由于粗细两种肌丝按一定规律排列而形成）。明带、暗带、H带、M线、Z线（Z盘）、肌节两套独立的肌管系统：横管（T管）、纵管（肌浆网）。粗肌丝主要由肌球蛋白分子构成，该分子呈杆状，其一端有两个球形的头，形成所谓“横桥”细肌丝含三种蛋白：肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白。肌动蛋白构成细肌丝的主干；原肌球蛋白阻止肌动蛋白与横桥头部结合；肌钙蛋白结合于原肌球蛋白上，含三个亚单位，即TnT、TnI、TnC心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制肌细胞的收缩过程：横桥头部积攒能量（ATP酶活性）但无法与肌动蛋白结合；胞浆钙离子浓度升高，TnC结合钙离子致肌钙蛋白分子构象变化；TnI与肌动蛋白结合减弱；解除原肌球蛋白对横桥与肌动蛋白结合的抑制；肌动蛋白与横桥头部结合；能量转换，肌丝滑行，细胞收缩心肌舒缩活动产生的机制影响心肌细胞收缩能力的因素胞浆内钙离子的水平肌球蛋白ATP酶的活性胞浆内钙离子从哪儿来的呢？心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩的原动力：兴奋的产生→兴奋的传导→兴奋-收缩耦联→心肌收缩兴奋-收缩耦联的过程：兴奋传来→肌膜产生动作电位→肌膜上L-型电压门控通道激活开放→Ca2+内流入细胞→激活肌浆网上ryanodine受体（RYR）→肌浆网内预储的Ca2+通过RYR迅速大量释入胞浆→Ca2+结合肌原纤维中的肌钙蛋白C→肌钙蛋白C构象改变，暴露细肌丝上的肌动蛋白结合部位→肌球蛋白的球状小头与肌动蛋白结合部位发生反应→肌细胞收缩→肌浆网钙离子ATP酶（SERCA）将Ca2+摄回肌浆网（SR）；Na-Ca交换作用和肌膜钙离子ATP酶将另一少部分Ca2+驱出细胞→肌细胞舒张心肌舒缩活动产生的机制兴奋-收缩耦联的特点及调节：•高度依赖于细胞外的Ca2+•RYR是一种对理阿诺碱有高度亲和力的Ca2+释放通道•L-型Ca2+通道也称双氢吡啶受体，为电压依赖性通道•SERCA的活性是由受磷蛋白来进行可逆性调节的心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制心肌细胞数量减少及细胞、组织和心室水平的结构改变。心肌能量代谢障碍心肌细胞钙转运及其调控异常心肌的主动松弛异常心肌的顺应性降低受磷蛋白的结构特征及其生理意义受磷蛋白的结构特征及其生理意义五聚体，含6000个亚单元52个氨基酸，形成两个区段区段Ⅰ位于胞浆，又分Ⅰa和Ⅰb两部分，表现亲水性区段Ⅱ为跨膜部分，表现疏水性Ⅰa和Ⅱ以α-螺旋结构形式存在；Ⅰb以无规卷曲的形式存在受磷蛋白的结构特征及其生理意义区段Ⅰ与SERCA可以发生静电及亲水反应，这对于受磷蛋白与SERCA的功能联系以及调节Ca2+的跨膜抑制反应至关重要。区段Ⅱ调节SERCA与Ca2+的亲和性区段Ⅰa有多个特定部位可被不同的蛋白激酶磷酸化，磷酸化的受磷蛋白会解除其对SERCA的抑制，而去磷酸化意味着重新获得对SERCA的抑制。受磷蛋白的结构特征及其生理意义Ser10Ser10-PSer10Ser16激酶Ser16-PⅠ型磷酸酶Ser16Thr17Thr17-PThr17Ca2+从肌浆网内释放出来Ca2+被肌浆网摄取肌肉收缩肌肉舒张用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用去除受磷蛋白基因对心肌收缩力的影响生化上：SERCA与Ca2+的亲和力明显增加生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延长的速度完整心脏及活体水平：收缩参数增加受磷蛋白过度表达对心肌收缩力的影响生化上：SERCA与Ca2+的亲和力下降，参与运转的Ca2+减少，且运转时间延长。生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延长的速度完整心脏及活体水平：收缩参数下降。用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用PLB部分减少对心肌收缩功能的影响SERCA同Ca2+的亲和力与PLB相对水平线性相关离体心室肌细胞的收缩和舒张速率与PLB相对水平线性相关完整心脏跳动时的收缩参数与PLB相对水平线性相关结论：受磷蛋白水平或受磷蛋白/SERCA相对比例的生理性或病理性变化可能导致了肌浆网功能和心脏收缩性的相应改变用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用人类心力衰竭时，SR功能改变的证据o参与循环的Ca2+总量减少oCa2+从胞浆中的清除速率减慢o收缩期胞浆中的游离Ca2+减少而舒张期却增加oCa2+运转时间延长oSERCA的mRNA含量减少oPLB/SERCA比值增加或SERCA的含量减少说明：心衰时，兴奋-收缩耦联的主要缺陷是SR中的蓄积被抑制了，抑制者就是受磷蛋白受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用SR摄取钙离子减少是心衰的原发缺陷还是一种继发标记呢？?SR对钙离子的扣押减少不利于心肌收缩，它是心力衰竭的原因?SR对钙离子的扣押减少是对心衰的一种代偿，心衰的发生另有原因，如肌丝活化迟钝。心衰的病因及表型复杂，原发或继发变化不易区分受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用受磷蛋白表达过度的转基因鼠研究证明肌浆网对钙离子的摄取功能减退引起了心肌的固有收缩功能障碍。o离体心肌细胞固有收缩功能及钙的运转均显著受抑。o固有收缩功能减退激活了交感神经，它在早期是一种重要的代偿机制，但最终其敏感性下降，心肌重塑及心衰的表现随之产生。受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用基于心肌特异性过度表达的受磷蛋白突变株的鼠模型的研究结果：oSERCA与钙离子的亲和力高度抑制o钙离子转运受阻o心肌收缩功能减退结论：PLB以及PLB/SERCA的异常影响着钙离子的内环境稳定且是心衰进展的重要机制把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗策略的可能性理论上可行基因工程鼠模型心衰的预防去除MLP严重的心肌收缩功能减退心衰同时去除MLP与PLB心衰不再发生贮钙蛋白过度表达心肌收缩功能减退贮钙蛋白过度表达的小鼠去除受磷蛋白心肌收缩功能得到挽救结论：此法有可行性！针对PLB/SERCA复合体的治疗策略结论肌浆网对Ca2+的处理障碍是导致心衰发生和发展的重要机制。机体调节SR处理Ca2+的主要途径是受磷蛋白的磷酸化与去磷酸化作用。使PLB/SERCA达到一个合适的水平理论上可以阻止心衰的发展，在实践上也已经初现曙光。针对PLB/SERCA复合体的治疗有多种可考虑的途径，非常值得注意的是基因治疗将前景广阔！谢谢！！